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丙型肝炎，全称为丙型病毒性肝炎(Hepatitis C，HC)，主要经输血、针刺、吸毒等途径感染。丙型肝炎是一种病毒性疾病，由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染，并在全球范围内影响大约1.7亿左右的病人。丙型肝炎病毒共有6种主要基因型组成，其中基因型1和2在美国、欧洲和日本最为普遍，而且对于基因型1的治疗效果比其他基因型要差。因此，对于基因型1的丙型肝炎病毒的药物研发需求更为迫切和急需。NS5B聚合酶和NS3蛋白酶是丙型肝炎病毒的研究热点。NS5B聚合酶的功能主要是在丙型肝炎病毒的复制过程中有重要作用，NS3蛋白酶在丙型肝炎病毒的成熟过程中，切割多蛋白，促使其他蛋白成熟。 本文以丙型肝炎NS5B聚合酶和NS3蛋白酶作为研究重点，收集了大量的相应酶的抑制剂，利用多种分子描述符和多种数据挖掘方法建立高低活性分类模型以及活性的定量预测模型。此后，利用分子形状与静电相似性模型和高低活性分类模型对NS3蛋白酶进行了新型抑制剂的虚拟筛选，并找到了一个具有NS3蛋白酶抑制活性的先导化合物。其次，利用化学信息学方法对中药的结构-活性关系进行研究，建立了中药寒、热药性分类模型，并取得了很好的分类效果。此外，本论文对金黄色葡萄球菌的二氢叶酸还原酶抑制剂进行了以片段分子对接为基础的虚拟筛选。论文主要研究内容如下: (1)构建了HCV NS5B聚合酶NNIⅢ变构位点的抑制剂活性的高低分类模型和抑制剂活性的定量预测模型。 (a)先构建了HCV NS5B聚合酶NNIⅢ变构位点的抑制剂高低活性分类模型。收集了已知活性的386个抑制剂，对于每一个化合物分别计算了全局描述符，二维自相关描述符和三维自相关分子描述符。根据三组不同的描述符利用支持向量机进行建模。发现基于全局和二维自相关描述符的模型2对于测试集的预测准确率达到了88.24％，MCC值达到了0.789。此后，新收集了80个不包含在训练集和测试集中的化合物作为外部测试集，对所建立的三个模型的预测能力进行进一步的评估。发现基于全局描述符的模型1对于外部测试集的准确率达到了86.25％，MCC值达到了0.732。其中，一些描述符被证明对模型的预测有重要的作用。如分子形状描述符(InertiaZ，InertiaX和Span)，可旋转键(NRotBond)，分子水溶性(LogS)和氢键相关描述符。 (b)随后建立了HCV NS5B聚合酶NNIⅢ变构位点的抑制剂活性定量预测模型。共收集了333个已知活性的抑制剂构建数据库。对每一个化合物分别计算了全局描述符和二维自相关描述符。同时，将数据库以两种方法划分训练集和测试集:随机划分和自组织神经网络方法。此后，333个NS5B聚合酶抑制剂活性的定量预测模型分别用多元线性回归和支持向量机构建。对于测试集，模型2B，即以自组织神经网络方法划分训练集测试集，并且以支持向量机方法构建模型，具有最好的预测能力，预测值与实验值之间的相关系数达0.91。同时，也证明了一些描述符的重要性。分子复杂度（Complexity），氢键供体数目(HDon)和分子的水溶性(LogS)是影响抑制剂活性的重要因素。一些原子电荷电势相关描述符也同样发挥着作用。为了进一步观察化合物与NS5B聚合酶的作用，针对两类不同的抑制剂做了分子对接。 (2)构建了HCV NS3蛋白酶的抑制剂活性的高、低分类模型和分子形状、静电相似性模型，并利用模型对数据库进行虚拟筛选。 (a)首先建立了HCV NS3蛋白酶抑制剂高低活性的分类模型，收集了已知活性的413个抑制剂，对于每一个化合物分别计算了全局描述符和二维自相关描述符。根据不同筛选描述符的方法选出的描述符，利用支持向量机进行建模。发现利用WeKa权重方法选取的描述符以及自组织神经网络方法划分的训练集测试集的模型2B对于测试集的准确率达到了90.76％，MCC值达到了0.799。根据ECFP4指纹图谱计算分析，发现一些子结构有利于提高化合物抑制NS3蛋白酶的活性，例如环丙基和砜基等。 (b)随后利用了分子形状与静电相似性原理，进行了HCV NS3蛋白酶抑制剂的虚拟筛选研究。旨在筛选出具有抑制NS3蛋白酶的新型化合物。首先选出了5个目标化合物，利用之前建立的高低活性数据库，验证出3KEE配体是理想的目标化合物。之后构建了目标化合物的分子形状与颜色模型，利用此模型对过滤过的类药化合物库进行化合物筛选。选出的化合物进一步进行静电相似性打分。根据总得分，选取前30个化合物，放入之前所构建的高、低活性分类模型中，验证出高活性化合物。最后进行化合物的活性测试。由于试剂公司以及实验验证方法问题，在10个化合物中得到了1个具有NS3蛋白酶抑制活性的先导化合物。 (3)由于不同寒、热药性的中药在治疗不同疾病时可以发挥截然不同的作用，因此中药的寒热属性分类在临床治疗中极为重要。本论文共收集了115味中药，包括每一味中药的化合物分子，以及此中药的寒、热属性。计算了三种分子描述符，分别是全局描述符、Daylight片段描述符和MACCS描述符。利用自组织神经网络原理，并采用我们制定的标准进行建模，预测中药属性分类。结果证明，MACCS描述符建立的模型在分类效果上更好。当我们只关注那些收集了大于30个化合物的中药时，MACCS模型对测试集的预测能力提升到了95％。也证明了，收集到越多的化合物，其预测结果越可信。 (4)抑制细菌的二氢叶酸还原酶可以有效的抑制细菌的繁殖。本论文以金黄色葡萄球菌的二氢叶酸还原酶作为靶标，利用了以片段分子对接为基本方法，进行其抑制剂的虚拟筛选研究。此方法可以很大程度的提高筛选速度和筛选化学空间。首先利用数据库过滤技术，在商业数据库中筛选出我们想要的酸和碱的分子，并将酸和碱分子放入二氢叶酸还原酶口袋中进行分子对接。分析其对接结果，找到酸和碱的对应基团的空间距离与角度适合形成酰胺和磺胺键，并生成新的酰胺和磺胺分子。随后利用动力学模拟技术，得到化合物在靶标口袋中的轨迹文件，并利用轨迹文件计算化合物与蛋白质之间的绑定结合自由能。在已经计算好的标准曲线上得到化合物的预测活性，并进行测活验证此方法的正确性。 综上所述，本文以丙型肝炎NS5B聚合酶和NS3蛋白酶作为研究重点，成功构建了基于NS5B聚合酶的分类和定量预测模型，以及NS3蛋白酶抑制剂的分类模型和形状、静电相似性模型，并且发现了一些对于活性提高有帮助的典型子结构。针对NS3蛋白酶，利用建立好的模型进行了大规模虚拟筛选，并得到1个具有NS3蛋白酶抑制活性先导化合物。此外，建立了中药寒、热药性分类模型，并取得了很好的分类效果;对金黄色葡萄球菌的二氢叶酸还原酶进行了以片段分子对接为基础的抑制剂虚拟筛选。此方法可以很大程度的提高筛选速度和筛选化学空间。