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二甲双胍是2型糖尿病一线治疗药物,但在临床实际应用过程中,其疗效存在显著的个体差异。如何根据患者自身情况实施个体化的治疗,成为亟待解决的问题。本文通过建立2型糖尿病人群二甲双胍群体药代动力学模型,为病人模拟使用二甲双胍的最佳给药方案,为此药的临床应用提供数据参考。目的:本研究建立了二甲双胍定量分析法及2型糖尿病人群二甲双胍群体药代动力学模型,并定量考察影响病人服用二甲双胍期间药代动力学参数的多种因素,根据上述因素估算群体与个体的药代动力学参数,从而模拟病人最佳给药剂量,为临床个体化用药提供依据。方法:本研究首先建立二甲双胍定量分析法,以反相高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍血药浓度,以阿替洛尔为内标,并考察方法学的专属性、线性、定量下限、精密度、准确度、回收率和稳定性。利用该方法测定了 160份病人血浆中的药物浓度。本研究通过Sanger双脱氧终止测序法对受试者的有机阳离子转运体1(OCT1,rs622342)、有机阳离子转运体2(OCT2,rs316019),以及多药和毒性化合物排出转运蛋白(MATE1 rs2289669,rs2252281)编码基因的4个SNP位点进行测序,用卡方检验来检测4个SNP位点中不同的基因型频率是否符合Hardy-Weinberg平衡,以确定选取人群是否具有群体代表性。通过非线性混合效应模型建立2型糖尿病人群二甲双狐群体药代动力学模型,定量考察体重、年龄、BMI、估算的肾小球滤过率(eGFR)、基因多态性等对模型的影响,建立最终二甲双胍群体药代动力学模型,并根据最终模型估算的药代动力学参数,用蒙特卡洛模拟法为不同肾功能人群模拟最佳给药剂量。结果:(1)二甲双胍定量分析法:盐酸二甲双胍在血浆中浓度线性范围是0.2μg·ml-1～5μg·ml-1,标准方程为 Y=1.153X+0.0366(R2=0.9999),定量下限为0.2μg·ml-1。准确度(RE)在±5.58%以内,批内、批间精密度(RSD)≤9.96%,提取回收率在65%～76.9%之间。各种稳定性条件下,低(0.6 μg·ml-1)、高(4μg·ml-1)浓度血浆质控样品的浓度均在初始值的91.99%～106.52%范围内。(2)转运体SNP位点基因多态性考察:二甲双胍转运体中4个SNP位点(OCT1 rs622342、OCT2rs316019、MATElrs2289669 和 rs2252281)的基因多态性分布均符合 Hardy-Weinberg 平衡,其 χ2 值和 P 值分别为:χ2 = 0.37,P=0.54(rs622342);χ2= 0.67,P=0.41(rs316019);χ2=0.33,P=0.57(rs2289669);χ2= 0.23,P=0.63(rs2252281)。(3)二甲双胍群体药代动力学模型:NONMEM软件建立最终群体药代动力学模型,预估的群体参数分别为:θCL为53L/h;θv为438L;θKA为1.4;θALAG1为0.914。最终模型OFV =-63.206。模拟剂量一天3次给药方案的结果为:eGFR 为 45-59,60-89,90-119,≥120 ml.1min-1.1.73m-2 的患者二甲双胍剂量日总剂量分别为750mg,1275 mg,1500 mg和2550 mg,一共分3次服用,每次间隔8小时。模拟剂量一天2次给药方案的结果为:eGFR为45-59,60-89,90-119,≥120 ml.min-1.1.73m-2的患者二甲双胍剂量日总剂量分别为1000 mg,1700 mg,2000 mg和3000 mg,一共分2次服用,每次间隔12小时。结论:本文建立了专属性强,灵敏度高,适用于二甲双胍药代动力学研究的二甲双胍定量分析方法。且选取的人群具有群体代表性。建立的二甲双胍群体药代动力学模型稳定,可估算群体药代动力学参数,肾功能是影响二甲双胍药物清除率的重要因数,为不同肾功能人群模拟最佳给药剂量可实现个体化给药。