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肝脏疾病已成为当前严重危害人类健康的常见疾患之一,然而,至今尚缺少低毒、高效的肝病防治药物。
榄仁(Terminalia catappa L.)为使君子科诃子属植物,广泛分布于热带和亚热带地区,在台湾、印度及东南亚地区民间盛行使用其落叶预防和治疗肝脏疾病。亚细亚酸是通过对榄仁叶醇提物进行活性导向性分离,纯化、发现的具有保肝作用的有效成分之一,属于五环三萜类化合物。本文采用多种指标系统深入地研究了亚细亚酸的护肝作用及其药理机制。
血清学指标和组织学观察证实亚细亚酸具有很好的保肝降酶作用,形态学和超微结构观察发现,亚细亚酸能够剂量依赖性预防小鼠肝细胞线粒体损伤,表明亚细亚酸对肝损伤小鼠的肝细胞线粒体有明显保护作用。亚细亚酸可阻抑肝损伤引起的肝线粒体内细胞色素c的释放及线粒体通透性转运孔组成蛋白—电压依赖性阴离子通道蛋白的下调,提示亚细亚酸通过上调电压依赖性阴离子通道蛋白、抑制线粒体膜通透性转运孔的开放、阻止细胞凋亡或坏死的启动,发挥其保护肝脏线粒体、对抗肝损伤的作用。采用高钙诱发正常离体肝脏线粒体高通透性转运模型,进一步发现亚细亚酸可显著直接对抗高钙诱发的肝脏线粒体高通透性转运过程,抑制线粒体内细胞色素c及凋亡诱导因子的释放。
综上所述,本文发现肝损伤时线粒体膜通透性转运孔功能发生改变,而药物可以通过调节线粒体电压依赖性阴离子通道的表达调控线粒体膜通透性转运孔功能、直接保护线粒体、保护肝细胞发挥其护肝作用。上述研究除证实亚细亚酸是榄仁叶提取物发挥肝脏保护作用的有效成分,其抗肝损伤的机制与调控线粒体电压依赖性阴离子通道表达、抑制膜通透性转运有关;亦提示线粒体电压依赖性阴离子通道可以作为肝脏保护药物的新靶点,用于护肝药物药效筛选和评价;还预示了亚细亚酸可以作为新一代保肝药物的侯选药物。