论文部分内容阅读
本论文工作包括两部分：第一部分是新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮的合成研究；第二部分是色胺类生物碱衍生物的合成和抗丙肝病毒药理活性研究。 1.新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮的合成研究 依普利酮商品名为InspraTM，是辉瑞公司开发的醛固酮类拮抗剂，用于治疗高血压以及慢性心力衰竭。合成依普利酮最关键的一步在于如何在甾体C-7位立体专一性的引入α构型的羧酸甲酯基团。以往的合成路线中所涉及到的缺点包括：使用剧毒试剂、立体选择性差、低温以及繁琐的分离过程等。 为克服这些缺点，我们对依普利酮的合成路线进行了二次创新，前后发展了两种有效的合成方法： 其一，我们首次制备了异丙氧基二甲基氯甲基硅烷的Yamamoto铜试剂，并将该铜试剂应用到甾体的1，6-Michael共轭加成反应中，再通过Tamao氧化脱硅反应，成功的在甾体的C-5及7位构筑5α，7α-氧亚甲基环醚结构，同时，还将该化合物应用到依普利酮的合成中，最终以11α-羟基坎利酮为起始原料、7步和48％的总收率得到目标产物依普利酮。 其二，硝基甲烷以及它的衍生物早已应用到甾体4，6-双烯-3-酮系统的共轭加成反应中。但到目前为止仅仅只有β构型的C-7硝基甲基或硝基亚甲基的甾体衍生物被合成出来。我们首次发现了一种立体选择性并且高效的在甾体C-7位引入α构型硝基甲基的方法，并成功的应用到依普利酮的合成中，以11α-羟基坎利酮为起始原料、5步和55％的总收率得到目标产物依普利酮。该制备路线克服了上述诸多缺点，且易于工业化大规模制备依普利酮。 2.色胺类生物碱衍生物的合成和抗丙肝病毒活性研究。 臭辣树，是芸香科吴茱萸属植物，在江西民间常用做保肝药。从臭辣树的根茎中分离出数个具有抗乙肝和丙肝病毒生物活性的色胺生物碱衍生物。 在已有文献的基础上，我们在色胺或5-羟色胺的母核上进行了结构改造，具体如下：1)在C-6引入卤素、三氟甲基、甲氧基以及三氮唑乙氧基取代基；2)在N-12位引入三氮唑取代基。共合成19个化合物，并进行了抗丙肝活性测试，但遗憾的是合成出的所有化合物对抗丙肝病毒均无效。