【摘 要】
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芳香聚酮类化合物是一大类重要的活性天然产物,其成员包括临床上广泛使用的抗菌药物四环素(tetracycline),抗肿瘤药物柔红霉(daunorubicin)和米拉霉素(mithramycin)等自然界
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芳香聚酮类化合物是一大类重要的活性天然产物,其成员包括临床上广泛使用的抗菌药物四环素(tetracycline),抗肿瘤药物柔红霉(daunorubicin)和米拉霉素(mithramycin)等自然界中有许多聚酮化合物,很多抗生素和药物是聚酮化合物。芳香聚酮类化合物的生物合成通常是由聚酮合成酶(PKS)体系催化完成的,尽管根据不同的催化机制,芳香聚酮化合物可以细分为I、Ⅱ、ⅡI型。但大部分属Ⅱ型聚酮。形成的这种保守的酶学机制使得Ⅱ型聚酮类化合物虽然数量巨大,但基础骨架类型却很少。其中ABX是一种Ⅱ型聚酮化合物,由一类新颖的ARO特异性地环化形成不连续共轭的苯环骨架;一类全新的KR和CYC催化形成手性缩酮氧桥骨架。FAS Ⅱ脂肪酸合成酶,主要存在于细菌中,不同于高等生物的FAS I脂肪酸合成酶。脂肪酸是细胞膜的重要组成成分,也是重要的储能物质。在Ⅱ型细菌脂肪酸合成酶系中FabF是对碳骨架链延长起关键性作用的酶,偕二甲基蒽醌类物质能特异性的结合并抑制FabF的活性。如有偕二甲基蒽醌结构聚酮化合物ABX显示出很强的杀菌作用,具有优良的成药前景。然而,由于ABX的结构非常复杂,难以通过传统的化学修饰方法,获得新结构类似物;因此本工作中我们从生物合成角度入手,通过解析和修改后修饰相关基因,高效的获得一系列的新结构类似物用于活性的筛选研究。首先我们通过基因克隆的方法,获得了ABX的生物合成途径,并对其中的基因功能进行了初步的分析。在(-)-ABX生物合成途径后修饰基因中,发现有三个甲基转移酶abxN,abxQ,abxJ和两个abxH,abxL卤化酶相关基因。通过体内基因簇的敲除实验,异源表达,液相色谱检测产物,最后确定abxH和abxN分别是修饰基因中的卤化酶和甲基转移酶。同时在体外的蛋白表达测活中也证实了abxH和abxN的活性。因为氯取代的ABX抑菌活性更强,通过构建载体,把卤化酶基因导入到一个缺失卤化酶的产(+)-ABX的Streptomyces.sp.FXJ1.264菌株中。回补发酵过程中,体外催化合成和前期发酵产物分离。一共得到了14种新的ABX类似物。通过最低抑制浓度值的测定,表明他们是活性更优的抑制剂。综上所述,我们将结构新颖、活性优良的ABX类Ⅱ聚酮化合物作为生物合成途径改造的研究对象,利用组合生物合成和生物转化的手段获得氯化偕二甲基蒽醌类的FAS Ⅱ抑制剂类似物,为发现新的抗生素发现上具有现实指导作用,极大地丰富聚酮结构多样化的手段及结构类型,为聚酮药物的研发产生积极的推动作用。
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