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糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病的主要慢性微血管并发症之一,是引起终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)和糖尿病致死的常见原因。系膜区肾小球系膜细胞异常增殖和细胞外基质过度沉积致使肾小球逐渐硬化、功能丧失,是DKD发病和疾病进展的关键环节,然而高糖状态下系膜细胞功能异常的具体机制尚不十分清楚。鼠双微体(murine double minute,MDM2)是一种E3泛素连接酶,可通过调控多种信号通路促进细胞增殖和生长。既往研究报道MDM2在肾脏固有细胞广泛表达,对生理状态下细胞和肾脏功能维持必不可缺,同时也参与多种肾脏疾病过程,但MDM2在DKD发病和疾病进展,特别是高糖诱导的系膜细胞增殖和细胞外基质聚集中的作用尚未见报道。本研究采用大鼠肾小球系膜细胞和链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的小鼠1型DKD模型为研究对象,探究MDM2在高糖导致的系膜细胞功能异常中的作用及其相关机制。我们的研究发现:高糖刺激体外培养系膜细胞MDM2表达上调;敲低MDM2表达可抑制高糖诱导的系膜细胞增殖并减轻高糖所致的细胞外基质积聚。然而,MDM2抑制剂Nutlin-3a不能改善DKD小鼠的肾小球损害,特别是系膜区病变;同时,Nutlin-3a也不能减轻体外高糖诱导的系膜细胞细胞外基质积聚,提示MDM2参与糖尿病状态下系膜细胞功能异常的作用是通过非p53依赖的途径实现的。随后我们发现:在高糖培养的系膜细胞中,MDM2与 Notchl 胞内段(Notchl intracellular domain,NICD1)结合,敲低 MDM2 表达可抑制高糖状态下系膜细胞NICD1的泛素化水平以及Notchl通路的激活状态,而Notchl通路的负调控因子Numb并不参与其中。综上所述,MDM2参与介导高糖所致的系膜细胞增殖和细胞外基质积聚,它通过非p53依赖和非Numb相关的泛素化修饰途径激活Notchl通路的作用方式是其实现上述作用的主要机制,这代表了糖尿病相关系膜细胞功能异常的新机制。