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[研究目的]子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EMC)为女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一,局部复发、远处转移及化疗药物不敏感与临床不良预后密切相关。因此,对子宫内膜癌侵袭转移及耐药性的研究至关重要。Aurora A属于丝／苏氨酸激酶家族成员,参与调控细胞周期进展与有丝分裂。其基因扩增及蛋白过表达常见于包括妇科肿瘤在内的多种实体肿瘤,已成为肿瘤治疗的新靶点,众多Aurora A小分子抑制剂已进入临床试验。既往研究表明,子宫内膜癌中异常增高的Aurora A可能与肿瘤的级别、病理类型等具有相关性；然而,其具体的调控机制尚不清楚。本研究通过临床样本调查、体外细胞功能实验及体外分子机制研究三个方面明确Aurora A表达与子宫内膜癌的相关性；阐述Aurora A对子宫内膜癌细胞迁移能力及耐药性的影响；并探究Aurora A通过AKT/MMP-2,MMP-9通路调控子宫内膜癌细胞迁移能力及化疗药物抵抗性的分子机制,为评估该通路相关分子及其抑制剂是否可以作为临床诊治的新靶点提供科学依据。[研究方法]1.通过qRT-PCR, Western Blot及免疫组化检测子宫内膜癌及正常内膜组织中Aurora A的mRNA及蛋白水平；分析Aurora A的表达与患者临床病理特征的相关性。2.通过CCK-8、Migration Assay方法检测外源性高表达或内源性抑制Aurora A后2种子宫内膜癌细胞系(高分化子宫内膜癌细胞系Ishikawa及中分化子宫内膜癌细胞系HEC-1B)的迁移能力及其对化疗药物紫杉醇、顺铂抵抗性的变化。3.通过qRT-PCR、Western Blot、明胶酶谱及细胞功能逆转实验(AKT活性抑制剂wortmannin,MMP-2/9活性抑制剂SB-3CT)探究AKT/MMP-2,MMP-9信号通路在Aurora A介导的肿瘤进展中的调控机制。[研究结果]1.在人子宫内膜癌组织中,Aurora A蛋白水平显著升高,其表达与患者临床病理特征具有相关性。2.腺病毒外源性高表达Aurora A能够促进子宫内膜癌细胞系Ishikawa与HEC-1B的迁移能力,并增加其对紫杉醇、顺铂的抵抗性；同时,Aurora A特异性抑制剂MLN8237能够抑制Ishikawa与HEC-1B的迁移能力,并降低其药物抵抗性。3. Aurora A能够促进MMP-2,MMP-9 mRNA的表达,并增加MMP-2/TIMP-2及MMP-9/TIMP-1 mRNA表达比值；同时,Aurora A能够促进MMP-2,MMP-9蛋白表达。4. Aurora A通过磷酸化AKT(Ser473)(Thr308)位点调控MMP-2, MMP-9的表达；AKT活性抑制剂wortmannin能够有效逆转Aurora A介导的子宫内膜癌细胞迁移能力增加和化疗药物不敏感；MMP-2/9活性抑制剂SB-3CT能够抑制Aurora A介导的化疗药物不敏感。[结论]本研究证实丝／苏氨酸激酶Aurora A在子宫内膜癌中表达升高；能够促进子宫内膜癌细胞的迁移能力并增加其对化疗药物的抵抗性；AKT/MMP-2,MMP-9通路参与该过程。Aurora A及其通路抑制剂可能成为子宫内膜癌临床治疗的新靶点。