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计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design，CADD)是一门新兴的综合性学科。随着多学科的发展，CADD也日趋成熟，并已经广泛应用到药物研发的各个阶段，在药物研发中占据了举足轻重的地位。本论文主要借助CADD方法预测细胞色素P4502A6底物的代谢位点(Site of Metabolism，SOM)，并对P4502A亚型与抑制剂的结合模式进行了研究，旨在阐明P4502A亚型介导的药物代谢机制，提高药物安全性，减小毒副作用。 论文的第一章主要介绍了CADD中比较常用的方法和软件，着重概述了基于结构的分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算等方法。 论文的第二章主要借助分子动力学模拟和分子对接结合的方法研究了CYP2A6的活性口袋柔性对其底物SOM预测的影响。首先，我们对CYP2A6的晶体结构2FDY_D链和2FDU_A链进行了20.0 ns的分子动力学模拟，选取平衡阶段的多个瞬时构象。然后，我们通过分子对接方法将96个CYP2A6的底物对接到这些瞬时构象中以及直接对接到晶体结构中。最后，我们统计分析它们的预测准确率，比较经过动力学模拟的结构与晶体结构得到的SOM预测准确率的差异。结果表明经过动力学模拟的瞬时构象得到的SOM准确率高于晶体结构，2FDY_D链的11.0 ns瞬时结构取得最高的预测准确率;另外，2FDY_D链的预测准确率高于2FDU_A链。这证明了蛋白质的柔性对SOM的预测有显著影响。 论文的第三章主要利用分子对接和基于分子动力学模拟的结合自由能计算研究了抑制剂分子与CYP2A13和CYP2A6的不同结合模式。我们选取的三个抑制剂分子——化合物6、8和20对CYP2A13的抑制常数是对CYP2A6的7.9～48.4倍。首先，我们将这三个抑制剂分子分别与挑选的CYP2A13和CYP2A6的晶体结构进行分子对接，分析它们初始的结合模式。然后，我们选取各自打分最高的对接构象进行了20.0 ns的分子动力学模拟。最后，我们选取了平衡阶段的最后2.0 ns的结构，计算分析了复合物的结合自由能。结果显示了三个抑制剂分子在初始的对接构象中均能与两种酶形成氢键，但经过分子动力学模拟后，只有CYP2A13复合物体系中的氢键依然保持;结合自由能显示三个小分子与CYP2A13结合更加紧密，与实验测得值比较吻合;进一步的自由能分解显示CYP2A13中一直保持氢键作用的Asn297贡献值比CYP2A6中的大。证明了这三个选择性抑制剂在CYP2A13中结合更稳定。该研究阐明了抑制剂与CYP2A13和CYP2A6的不同结合模式，为今后它们的抑制剂设计提供了理论指导。