靶向肝癌的新型CT造影剂——ICG类似物(CNC)的实验研究

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目的:肝癌是一种常见恶性疾病,在我国发病率和致死率长期居高不下。常规检查缺少诊断的特异性,容易导致早期肝癌的漏诊。目前肝癌诊断主要依靠血清甲胎蛋白的升高、影像学特征性表现及病理检查来确诊。影像学检查以CT断层扫描最为常用,然而CT存在血管造影期门控时间难以掌握,特别在一些肝纤维化、肝硬化患者血管显示期最佳观察时间与正常状态有差异,导致较小肝癌病灶诊断率低。临床常应用术中超声、术中荧光成像技术辅助诊断较小肝癌病灶。ICG介导的近红外荧光成像技术虽能够填补术前影像学不足,但也存在着深部病灶诊断率低的缺点。本文拟研究以ICG为基础合成的新型造影剂CNC,以期提高肝癌的诊断水平。  方法:以ICG类似物和泛影酸合成新型化合物;初期实验确认化合物能够具有荧光及肝脏选择特性后,再对合成出的多个化合物的理化特性进行筛选。选择出最佳新型化合物CNCⅢ-5,毒理研究过程首先研究选择出的化合物细胞毒性,再研究化合物体内实验:30只正常小鼠随机分为生理盐水对照组、1小时化合物注射组、24小时化合物注射组,实验组300 mg/kg CNCⅢ-5于尾静脉注射,对照组等量生理盐水注射,预定时间处死小鼠取血测定血清谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST),肌酐(Cr),尿素氮(BUN)值以判断化合物对肝肾功能影响。最后将选择出的新型化合物应用于HepG2细胞建立的肝脏原位移植瘤模型,确定其肝脏、肝癌选择性。  结果:通过对理化特性研究选择最优新型化合物CNCⅢ-5:其溶解度为86mg/ml,细胞毒性研究提示:浓度1umol/L、5umol/L、10 umol/L、50 umol/L和100 umol/L的CNCⅢ-5对人正常肝细胞抑制率分别为-0.1607,-0.1407,-0.1244,-0.1550,-0.2223。体内实验研究CNCⅢ-5对小鼠肝肾功能影响:肝功能ALT1小时组为57.125±12.560 U/L,与对照组比较差异显著(P<0.01); AST具有类似变化,1小时组为195.413±46.736 U/L,与对照组比较差异显著(P<0.01);24小时后实验组ALT、AST均恢复正常。肾功能Cre24时组为12.000±2.887 umol/L,与对照组比较差异显著(P<0.05)。在裸鼠肝脏原位肝癌模型应用CNCⅢ-5化合物进行CT扫描,48小时后荧光成像,对比影像学研究后可见化合物具有肿瘤选择性, CNCⅢ-5可在肝肾积聚,心、肺、脾、肠中无积聚。  结论:1、相对于其他合成化合物,CNCⅢ-5在溶解度、细胞抑制率方面具有优势,不仅具有增强组织X线对比度特点,而且具有荧光特性。2、高浓度CNCⅢ-5体内注射会对小鼠肝肾功能产生一定的影响,其中1小时对肝功能影响较大,24小时后恢复正常,对肾功能影响相对较小。3、CNCⅢ-5在裸鼠原位肝癌模型中具有肿瘤选择性,CNCⅢ-5可在肝肾积聚,而心、肺、脾、肠中无积聚。
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