基于聚磷酸酯的两亲性聚酯的合成及其多功能化修饰

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聚磷酸酯(Polyphosphoester,PPE)是一类以磷酸酯键为链接结构的生物可降解高分子,由于主链上含有五价磷原子,因此,其侧基更容易进行功能化修饰,可以很方便地键接许多生物活性基团,得到各种功能化的聚磷酸酯。同时,聚磷酸酯具有较强的生物相容性、细胞亲和性以及细胞膜的通透能力,在生物医学领域中愈来愈受到关注。本论文为国家自然科学基金项目“基于聚磷酸酯的功能性高分子载体的设计合成及性能研究(21074078)”的部分研究内容,主要设计合成侧基含丙烯酰氧基的聚磷酸酯类两亲性聚合物,这类聚合物具有良好的生物相容性、完全生物可降解性和侧基可修饰性。并采用迈克尔加成和巯基-烯(thiol-ene)两种方法对聚合物侧基进行功能化修饰,制备得到一系列带有不同官能团的生物可降解的两亲性聚合物。同时,对聚合物的结构和性质进行表征,并尝试将共聚物用作药物载体,对其生物物理性质进行评价。本论文的工作内容主要分为以下三个部分:(1)制备带有丙烯酰氧基的环状磷酸酯单体(OPEA),利用末端带有羟基的聚己内酯(PCL-OH)作为大分子引发剂,以辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂,引发环状磷酸酯单体开环聚合,制备侧基含丙烯酰氧基的两亲性嵌段共聚物PCL-b-POPEA。所合成的嵌段共聚物具有良好的生物相容性和完全生物可降解性。本研究首次将碳碳双键(C=C)引入两亲性聚磷酸酯类嵌段共聚物的侧基,然后用含巯基(-SH)的有机化合物与聚合物侧基的碳碳双键(C=C)进行迈克尔加成反应,将聚磷酸酯亲水链段侧基分别修饰成为带有-OH、-COOH、-NH2、氨基酸等功能性基团的两亲性嵌段共聚物。利用核磁共振(1H NMR、13C NMR和31P NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)和红外光谱(FT-IR)等,对聚合物的组成及结构进行表征。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)实验证明,嵌段共聚物与其迈克尔加成修饰的产物均具有良好的生物相容性,与预期结果相符。(2)两亲性嵌段共聚物PCL-b-POPEA在水溶液中的自组装行为的研究。共聚物PCL-b-POPEA在水中自组装形成以疏水链段PCL为核、亲水链段POPEA为壳的纳米胶束。透射电镜(TEM)和粒径测试(HPPS)分别被用于研究聚合物胶束的形貌、粒径大小以及粒径分布。这种胶束由于具有良好的生物相容性和生物可降解性,可被进一步用作药物载体,输送抗癌药物阿霉素(DOX),并且在磷酸二酯酶I的作用下,能够更加快速有效地释放阿霉素。同时,这类聚合物的载药胶束能显著抑制人鼻咽癌细胞(KB cells)的增殖。(3)以苄醇为引发剂,引发ε-己内酯(ε-CL)和含有丙烯酰氧基的环状磷酸酯(OPEA)混合单体,进行无规共聚,制备侧基含丙烯酰氧基的两亲性无规共聚物P(CL-co-OPEA)。利用巯基-烯(thiol-ene)反应,将羧基修饰到聚合物侧基,从而能够进一步将半乳糖键合到无规共聚物P(CL-co-OPEA)的磷酸酯结构单元的侧基上。通过NMR和GPC测试验证无规共聚物的组成及结构。并通过1H NMR证明羧基被成功地引入聚磷酸酯结构单元的侧基上,并且与半乳糖胺的氨基发生键合。因此,由这种两亲性无规共聚物自组装形成的胶束将对肺癌细胞具有靶向作用。
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