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本论文的主要工作是关于两个天然产物chloptosin和chlorofusin的全合成。
Chloptosin是由日本庆应大学科学家Umzawa于2000年在微生物链霉酶的发酵液中分离鉴定的环肽化合物,该化合物能诱导胰腺癌细胞AsPC-1的凋亡,其IC50达到低nM的水平,并且对格兰氏阳性菌也有较好的抗菌性。Chloptosin是一个具有C2对称性的哑铃状环肽,也是首次发现含有6-氯代吡咯并吲哚结构的天然产物,其余氨基酸也都是非常见氨基酸。
在本组过去工作的基础上,首先对Chloptosin的核心氨基酸的合成路线进行了改进和优化。由间氯硝基苯出发,通过联苯胺重排、钯催化的吲哚成环反应、硒环化-氧化脱硒的方法,最后脱除保护基得到对称的二聚氨基酸。此路线较以前的路线有较大程度的缩短,总产率也有较大提高;相应的对chloptosin包含的其它非常见氨基酸进行了合成与修饰。通过一系列探索,最终采用[(1+1)+4]×2的缩合方案对氨基酸进行了连接,成功获得了大环关环的前体对称的线性六肽。依次脱除羧基和氨基的保护基,再以PyBOP做为缩合试剂闭合大环得到环肽,脱除保护基后完成了chloptosin的首次全合成。
Chlorofusin是一个具有新颖结构的天然环肽化合物,能够有效抑制p53-MDM2之间的相互作用(IC50=4.6μM,KD=4.7μM),是一个值得深入研究的抗癌药物的潜在先导化合物。全球数个研究小组将其作为研究的目标分子。Chlorofusin是由一个二十七元环肽通过环肽中鸟氨酸残基的δ-氨基,与一结构新颖的发色团相连接而构成。Chlorofusin发色团部分的绝对构型经过我们小组和Boger小组的两次全合成最终修正为(4R,8S,9R)。
继第一代全合成之后,为了进一步研究chlorofusin的构效关系,发展新的具有生物活性的类似物,本工作开展了chlorofusin的第二代全合成研究。通过手性苄胺对azaphilone类中间体的胺基插入反应生成一对可以分离的非对映异构体,实现了发色团4-位手性中心的化学拆分;利用碘醚化-水解一锅法构建了手性螺环和羟基;最后通过氧化和羰基还原实现了chlorofusin发色团部分8个异构体的选择性合成。
为了方便研究发色团与环肽化合物的连接反应,对于环肽部分的合成采用了[1+8]的策略,即与发色团连接部分的氨基酸片段与八肽片段。八肽片段的合成则采用了[2+3+3]的合成策略。
最后,采用N-烷基化策略首先在发色团上引入鸟氨酸残基,接着与八肽化合物缩合得到线性九肽化合物,最后闭合大环完成了(4R,8R9S)-chlorofusin的全合成。其余七个发色团异构体的合成正在进行中。