抗艾滋病药物奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成

• 作 者: 肖庆
• 机 构: 武汉工程大学
• 出 处: 武汉工程大学
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶 4 4-二甲氧基-2-丁酮 Knoevenagel反应 环合反应 抗艾滋病药 奈韦拉平 中间体

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）是一种重要的有机合成中间体，主要用于合成抗艾滋病药物奈韦拉平。目前合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）的方法主要分两类：一类是以吡啶环衍生物为起始原料进行合成；另一类是先合成吡啶衍生物，然后再进行取代基的修饰。本文根据2002年Gupton B F报道的以4，4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法的基础上加以工艺改进，提高收率。
本文主要研究内容有：原料4，4-二甲氧基-2-丁酮的合成，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成。通过研究得到了以下结论：
（1）甲酸甲酯与丙酮缩合生成丁酮烯醇钠，再与甲醇缩醛化反应得4，4-二甲氧基-2-丁酮，考察了缩合反应的物料配比、反应时间及反应温度，缩醛化试剂，得出缩合反应最佳配比：钠：丙酮：甲酸甲酯（摩尔比）为1．0：1．1：3．0，30℃反应2小时，收率达88．1％；采用浓硫酸作缩醛化试剂，可以避免水分对反应的影响，反应体系pH保持在1～2，25℃反应4小时，得4，4-二甲氧基-2-丁酮，总收率为75．6％，纯度89．6％。
（2）以4，4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料，经Knoevenagel缩合、环合、氯化、氰基水解，最后经Hofmann降解五步反应合成目标产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC），并对中间体产物用IR、1H NMR进行表征。
（3）通过对每步反应物料比、反应温度、反应时间、催化剂的选择等影响因素的讨论，优化了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）合成工艺，使得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）总收率为55．0％。特别是氯化、氰基水解、Hofmann降解三步反应收率略高于文献报道，分别为84．8％、91．4％、90．6％。