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炎症性T细胞Th17是近年来发现的一群高分泌白介素-17(IL-17)的CD4+T细胞,这一群细胞导致了多种自身免疫疾病的发生和发展,例如,在多发性硬化(MS)的动物模型自身免疫性脑脊髓炎(EAE),以及巩膜炎,类风湿性关节炎和银屑病的动物模型中,敲除IL-17基因,或者把IL-17的阻断性抗体注射到动物体内,均能降低自身免疫疾病的发病率。有鉴于此,研究Th17的分化有助于增进人们对自身免疫疾病发生的机理的认识,并且提供治疗自身免疫疾病的药物靶点。所以,自从2005年发现了这一群炎症性T细胞后,很多科学家都在寻找Th17分化的调控因子。最初的时候,科学家发现,在IL-4抗体和IFNγ抗体的辅助下,TGFβ和IL-6可以把CD4+T细胞分化成Th17,在这个过程中,STAT3,RORγt和RORα起了重要的作用。最近又有几个新的调控因子被发现,它们是STAT5,Ets-1,RAR,IRF4,Foxp3,AHR,Runx1,NR2F6,NLRP3,IBP,Gfi1,PPARγ和microRNA miR-326。此外,在Th17分化的后期,IL-23和IL-7起着维持和扩增Th17的作用。我们实验室也在寻找Th17分化的调节因子,实际上,通过药物筛选,我们发现了核受体LXR是Th17分化的一个新的调节因子。
LXR有两个亚型,分别是在肝脏,脂肪和巨噬细胞中高表达的LXRα和在多个组织中广泛表达的LXRβ。最近,Nikolaus Mars等人发现LXRα和LXRβ还表达在CD4+T细胞中,这一发现提示:LXR可能会在T细胞功能或者细胞分化中起着作用。LXR和另外一个核受体RXR形成异二聚体结合在DNA上,通过调节ABCA1,ABCG1,SREBP-1c和FAS的表达来维持胆固醇动态平衡。最近的一些研究表明,LXR在免疫调控方面有一定的作用。例如,有实验证实,LXR对巨噬细胞的存活和对外来病原菌的抵抗和清除至关重要,而另外一方面,LXR激活会抑制T细胞的增殖。动物实验表明,LXR的激动剂T0901317会缓解EAE病症,但是在类风湿性关节炎中则起着加重病情的作用。最近一个研究还表示,LXR的激动剂会抑制IL-23受体和其他炎症因子的表达,但是具体机制不详。
非常有意思的是,我们在药物筛选中,偶然发现了LXR的激动剂T0901317和GW3965抑制了Th17的体外分化,过表达LXR或者基因敲除LXR可以分别抑制或者促进Th17的分化。进一步的研究表明是SREBP-1介导了LXR对Th17分化的抑制过程。SREBP-1可以结合到IL-17的启动子上,拮抗核受体AHR对Th17分化的正调节作用。其他学者曾经发现LXR的激动剂T0901317会缓解EAE病症,但是因为T0901317不仅是LXR的激动剂,而且还是FXR(胆汁酸受体)的激动剂,所以,我们在前人的工作的基础上更进一步,不光使用了LXR的两种激动剂,T0901317和GW3965,还使用LXR基因敲除小鼠用于诱导EAE,LXR的激动剂在野生型小鼠诱导的EAE中有明显的治疗作用,而在LXR缺陷型小鼠中则作用全无,而且相对于野生型小鼠,LXR基因敲除小鼠的EAE病情更重。这些实验表明,LXR是Th17分化和自身免疫疾病发生发展的一个负调节因子；是炎症性T细胞分化的代谢监控点。