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石杉碱甲(Hup A)是从民间草药千层塔中分离得到的一种生物碱，是我国自主开发的一种高效、可逆、高选择性的胆碱酯酶抑制剂。Hup A通过抑制脑内乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱酯酶水平而发挥作用。临床实践表明Hup A对改善中老年记忆力减退和阿尔茨海默氏症患者(AD)的记忆能力和认知能力均有明显的作用，是当前治疗早老性痴呆症的最有效药物之一。同时，Hup A对提高青春期学生记忆和学习成绩也有较好的效果。Hup A在水中溶解度小，生物半衰期短，其靶器官在脑部，需要透过血脑屏障才能发挥药效。为了达到有效浓度并维持一定时间，临床上往往加大给药剂量或增加给药次数，通过提高外周血药浓度来增加血脑屏障透过量，从而导致了药物副作用增加。现已上市的Hup A口服制剂存在着半衰期短，血药浓度波动大等的问题，且外周副反应较大，如头晕、恶心、出汗、胃肠道不适等。
本研究旨在制备Hup A—PBCA纳米粒，通过鼻腔给药途径和纳米粒制剂学手段，实现鼻粘膜吸收与脑靶向。鼻腔与大脑脑脊液之间存在一种特殊联系，许多小分子和大分子药物经鼻给药后能迅速达到脑内，发挥作用。经鼻给药后，药物到达脑脊液或脑可通过以下两种途径：①经血液循环通过血脑屏障到达脑内；②通过嗅觉区直接到达脑脊液甚至脑内。后者可以绕过血-脑屏障，给药后药物分子滞留于嗅部黏膜，通过嗅球吸收进入脑脊液。
纳米粒是近年药剂学领域中透血脑屏障的研究热点之一。
目前作为脑靶向制剂研究较多的是吐温-80修饰的聚氰基丙烯酸丁酯(polybutyIcyanoacrylate，PBCA)纳米粒。氰基丙烯酸丁酯是一类无毒或低毒、 生物相容性好、可生物降解的高分子材料，具有在室温就可以聚合，数周内降解 完毕等优点。药动学和药效学实验已证明，该纳米粒作为载体能促进药物透过血 脑屏障。本研究选择聚氰基丙烯酸丁酯作为载体，制备Hup A-PBCA纳米粒，进行鼻腔循环灌流研究和脑药浓度的测定。主要研究目标：1．制备具有较高包封率和一定粒径的Hup A-PBCA纳米粒，延缓药物的释放；2．延缓药物大鼠鼻粘膜的吸收；3延长Hup A在大鼠脑中的滞留时间。
本文第一部分是Hup A-PBCA纳米粒的制备。建立了乳液聚合法制备Hup A-PBCA纳米粒的工艺路线。采用单因素试验考察了载药方式和水相pH值等对粒径和包封率的影响。以粒径、包封率和载药量为考察指标，通过均匀设计，优化处方。
本文第二部分是Hup A-PBCA纳米粒的质量评价。结果表明，采用优化工艺制备的Hup A-PBCA纳米粒，包封率达60.8％，载药量为11.2％。加水分散后，平均粒径68.4nm，表面电位-15.6mv，多重分散系数0.471。采用四氰呋喃与水的混合溶剂可完全消解Hup A-PBCA纳米粒，且不干扰Hup A的含量测定。采用透析法、层析柱法和低温超速离心法均可测定Hup A-PBCA纳米粒的包封率，三种方法没有显著性差异。Hup A-PBCA纳米粒的体外释放研究结果表明，Hup A-PBCA纳米粒在4h内的释放符合Higuchi模型，r=0.959，75h内释放符合双指数模型，r<,1>=0.992、r<,2>=0.978。与水溶液相比，释药过程明显变慢。
本文第三部分进行了Hup A-PBCA@米粒的鼻腔循环灌流试验。结果提示，Hup A-PBCA纳米粒可经鼻粘膜吸收进入大鼠体内，循环液中药物以一级速度消除，NHup A水溶液(6．074x10<-3>min<-1>)相比较，吸收速率常数明显减小(2.097x10<-3>min<-1>)，两者有显著性差异，与体外释放有良好的相关性。
本文第四部分测定了HupA-PBCA纳米粒的脑药浓度，并与水溶液作比较。结果表明，水溶液组吸收迅速，1h时脑药浓度明显下降，3h已达最低检测浓度；Hup A-PBCA纳米粒组则吸收相对缓慢，2h脑药浓度达最大值，3h时脑药浓度是水溶液的3倍，6h时还有较高浓度的Hup A存在。
上述研究结果表明：Hup A-PBCA纳米粒制备工艺简单，质量可控，体外释放具有缓释作用。大鼠鼻腔Hup A-PBCA纳米粒给药，其吸收速率缓慢，脑药浓度维持时间明显延长。
本工作为进一步开展Hup A-PBCA纳米粒鼻腔给药的脑靶向研究打下良好的基础。