【摘 要】
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本论文以结核分枝杆菌细胞壁多糖生物合成中的关键酶GlmM和GlmU为靶点,根据其底物的结构,设计合成了四种氨基磷酸葡萄糖衍生物,并进行了酶活抑制分析及作用机制研究,为进一步
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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本论文以结核分枝杆菌细胞壁多糖生物合成中的关键酶GlmM和GlmU为靶点,根据其底物的结构,设计合成了四种氨基磷酸葡萄糖衍生物,并进行了酶活抑制分析及作用机制研究,为进一步寻找高活性抗结核先导化合物打下了基础。
1)化合物GlcN-6-P-1一Ome(1α,1β):GlcN-6-P的C1甲苷类似物。以氨基葡萄糖(GlcN)为原料,通过对氨基的叠氮化保护、C1-OH的甲苷化,及C6-OH的选择性磷酸化,高产率合成了目标化合物1α和1β,总收率为57％。
2)化合物2-N3-Glc-1-P(2):GlcN-1-P的C2叠氮类似物。采用MacDonald方法,以全乙酰化的叠氮葡萄糖与无水磷酸作用,用“一锅法”简洁快速地合成了目标化合物2,总收率29%。
3)化合物3-F-GlcN-1-P(3):GlcN-1-P的C3羟基氟代衍生物。以GlcN为起始原料,通过改变C2-NH2的保护基,首先合成了2-叠氮葡萄糖β乙硫苷(31),在此基础上,然后对C3-OH构型进行两次高效率的翻转,利用DAST成功实现对转位后的C3-OH的氟代修饰,并对C1-OH磷酸化,最终获得α构型目标产物3,收率达10%(14步)。
对上述化合物进行了酶活抑制分析,结果显示3-F-GlcN-1-P(3)能够在毫摩尔水平抑制GlmU的转乙酰活性。作用机制研究发现,该化合物是GlmU的非竞争性抑制剂,通过与GlmU-底物(GlcN-1-P)复合物的相互作用,抑制了GlmU的转乙酰化功能。
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