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【背景】化学治疗是中晚期肿瘤患者不可或缺的治疗方式之一。但传统抗癌药物呈全身性分布,无法特异识别肿瘤细胞且在体内难以达到和维持有效药物浓度,因此容易引起严重的全身性的毒副作用,很大程度上限制了化疗药物的临床治疗效果。纳米递药作为一种新型治疗方式是近年来医药领域的研究热点,基于此,制备一种性质稳定、生物相容性好、载药量大且具有靶向功能的纳米载药系统成为临床治疗肿瘤的理想选择。【目的】本研究旨在构建一种基于介孔二氧化硅（mesporous silica nanoparticle,MSN）的混合纳米靶向药物递送平台。MSN具有易合成、结构独特、理化性质等优点,是公认的优良药物载体;脂质体功能化后的MSN进一步提高了生物相容性、阻止药物的提前释放以及减少非特异性细胞的结合,可以延长载体的循环时间;配体修饰后的纳米载药体具有靶向识别肿瘤细胞的能力,通过配体介导的特异性细胞摄取,纳米载药体在肿瘤部位浓聚;此外,修饰在纳米粒上的配体可以发挥其自身的药理作用。抗代谢类药物氟尿嘧啶作为模型药物装载在MSN中,考察了该靶向纳米给药系统对结直肠癌药效。本课题尝试探索一种安全高效的靶向纳米给药治疗方式,为后续结直肠肿瘤的临床治疗寻找提供理论依据。【材料和方法】首先以TEA为催化剂、CTAC为底物模板合成原始MSN;采用延迟共凝聚法,以APTES为氨基源,对MSN进行氨基修饰,得到MSN-NH2;为了体外示踪纳米载体,采用荧光物质异硫氰酸荧光素（fluorescein isothiocyanate,FITC）对MSN-NH2进行修饰,合成了荧光素标记的MSN-FITC。为了进一步提高MSN生物相容性、延长其在体内的循环时间,选择脂质双分子层对MSN进行包被得到SLB-MSN。结合了癌症治疗的复杂性,为进一步提升纳米载体自身的靶向性,本研究选择西妥昔单抗（Cetuximab,CTX）作为配体对SLB-MSN进行修饰,最终得到CTX-SLB-MSN靶向纳米载体。然后选用结直肠癌常规化疗药物5氟尿嘧啶（5-FU）作为模型药进行药物负载实验,确定了纳米载药系统最佳的载药率和包封率;同时,对MSN和SLB-MSN的体外释药行为分别进行了考察。对MSN,SLB-MSN,CTX-SLB-MSN载药前后的体外细胞毒性、细胞周期和凋亡进行体外研究。最后对MSN-FITC,SLB-MSN-FITC,CTX-SLB-MSN-FITC的体内、外靶向性分别进行了考察。【结果】实验结果表明合成的MSN平均粒径大小合适,分散均匀。SLB-MSN粒径相比于MSN略增加,稳定性进一步提高。CTX修饰后不改变纳米粒的理化性质和结构。体外细胞摄取结果表明单抗修饰后的纳米粒在EGFR高表达肿瘤细胞中被主动摄取。功能实验表明空载纳米给药系统可以显著抑制肿瘤细胞在体外的侵袭转移,分子机制研究结果表明CTX-SLB-MSN通过阻断EGFR经典信号通路的激活抑制肿瘤细胞的侵袭转移。对纳米载体进行药物负载后,确定了最佳的载药量和包封率,分别为15.07%和37.67%。体外释放实验表明SLB包封后纳米载体具有良好的稳定性和控制药物提前释放的能力。体外细胞毒实验表明空白纳米载体具有良好的生物相容性;载药后的靶向纳米给药系统显示出特异性的细胞毒性、周期阻滞以及明显诱导细胞凋亡的能力。体内分布实验表明靶向纳米载体在肿瘤部位有明显的聚集和滞留。【结论】本课题整合了MSN,SLB,CTX构建了一种可以递送水溶性药物的纳米给药平台。该系统能有效的将药物以主动靶向的方式递送到表达特异性受体的结直肠肿瘤细胞。其中,MSN具有良好的生物相容性,主要作为药物载体用以装载化学药物;SLB功能化后一方面提高了纳米给药系统的稳定性,还同时阻止纳米载体中药物提前释放;CTX的引入使得纳米给药系统具有主动靶向的“归巢”能力,更重要的是,该靶向递药系统可以有效发挥CTX配体自身的抗侵袭转移能力,并对此进行了初步的分子机制探究。载药后的靶向纳米给药系统可以明显特异性的抑制肿瘤细胞活性,产生特异性的周期阻滞和诱导肿瘤细胞凋亡的效应。动物活体成像分析进一步证明了该系统在体内的靶向能力,为后续研究奠定理论基础。以上结果表明该靶向纳米给药系统是临床治疗结直肠肿瘤的潜在新方式之一。