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背景:糖尿病是一种慢性疾病,90%以上为II型糖尿病。长期糖代谢紊乱,会严重影响机体的脂质代谢,致使脂蛋白合成出现障碍,导致脂肪酸在肝脏内大量存积,形成非酒精性脂肪肝性肝炎(NASH),肝脏长期被慢性炎症反复刺激成为肝癌变的驱动因素。随着当今人们生活方式的改变,如高脂肪高热量饮食、多坐少动等,糖尿病相关性肝癌的发生率也逐年上升。据流行病学调查显示,糖尿病患者患肝细胞癌的风险比常人高3倍。然而有70%的糖尿病患者患有不同程度的非酒精性脂肪肝病(NAFLD),者被认为是肝脏代谢综合征的表现.Chen等人的研究中显示,在2型糖尿病以及非酒精性肝病患者内体的FGF21的浓度是升高的[1]。由脂肪引发的炎症以及胰岛素抵抗,可能是非酒精性脂肪性肝炎的形成以及发展为肝细胞癌重要机制。FGF21主要在肝脏中特异性表达。已有研究表明,FGF21是一种非常有意义的保护糖代谢稳态的细胞因子,其生物学功能主要体现在糖脂代谢调控方面,具有与胰岛素类似的作用[2]。因此本课题通过建立FGF21基因敲除糖尿老鼠和高脂喂养老鼠模型,并通过检测炎症程度,代谢异常水平,细胞性活动,以及Wnt/β-catenin信号通路和上皮细胞向间质细胞的转化(EMT)来探讨FGF21对糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝炎的发生以及转化为肝细胞癌(HCC)过程中的作用。目的:观察FGF21在由糖尿病引发的非酒精性肝炎小鼠体内的作用及其机制。方法:构建通过糖尿病以及高脂喂养诱导的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型,分别建立野生型对照组(WT-CT),野生型糖尿病组(WT-DM),野生型高脂组(WT-HFD),FGF21基因敲除对照组(KO-CT),FGF21基因敲除糖尿病组(KO-DM),FGF21基因敲除高脂组(KO-HFD)。应用Western blot,RT-PCR,TUNEL,生化分析,免疫组化、和HE染色等方法分别通过观察小鼠体内炎症程度,脂代谢水平,细胞性活动,上皮细胞-间充质细胞转换,以及Wnt/β-catenin信号通路等方面探讨其作用机制。结果:成功构建糖尿病以及高脂喂养诱导的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型.我们的结果证明:KO-DM小鼠的肝脏损伤程度,脂代谢异常水平,肝细胞增殖,凋亡水平显著高于WT-DM小鼠(P<0.05)。并且上调了E-cadherin,Vinmentin,Fibronectin,β-catenin,GSK-3β等蛋白水平,从而激活了Wnt/β-catenin信号通路并且引发了EMT的发生。在高脂喂养诱导的非酒精性肝炎FGF21基因敲除小鼠模型中的肝脏损伤程度,以及脂代谢异常水平明显高于对照组。结论:在糖尿病引发的非酒精性脂肪肝炎的微环境中,FGF21基因的缺失导致小鼠肝脏脂代谢系统进一步紊乱,并激活了Wnt/β-catenin信号通路以及EMT的发生,从而促进了肝细胞癌(HCC)干细胞的形成。