论文部分内容阅读
目的： 模型化荟萃分析(MBMA)是定量药理学(pharmacomerics)的新方法和强大工具，其利用文献发表的临床数据，进行建模、模拟和预测，在更多影响因素和样本量的情况下，获取更多和更新的信息，用于中西药的临床评价。但MBMA原理抽象，操作费时，妨碍了应用，导致国内外此类研究不多，也缺乏系统性的综述与评价。本文旨在研究、发展和完善此方法，并以两个不同类型的中西药临床研究范例为应用载体，进行药效定量评价。 方法： 首先，根据国际已发表的MBMA方法，对其原理、特点、建模和评价方法进行阐述，使其具有系统性，增加应用性。其次，选择临床药效学(PD)参数作为疗效指标，以托特罗定治疗膀胱过度活动症为实例，检索Pubmed、Web ofScience数据库。按照改良的Jadad量表，逐一评价纳入研究文献的质量，提取药效指标（均数），建立药效评价模型，进行药效评价。再选择临床药动学(PK)参数作为疗效指标，即以五酯胶囊联用他克莫司用于肝肾移植患者的抗排异反应为实例，文献检索和数据提取方法同前，以他克莫司用药的稳态谷浓度作为疗效数据（均数），建立药动学相互作用模型，分析五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响。 结果： MBMA与Meta分析完全不同，其原理、特点、文献利用、研究过程和结果表达自成体系，是一种新型的定量药理学方法，可提供大量新的研究信息，为研究决策服务。 在PD参数为疗效指标的研究中，共纳入40篇随机对照研究，其中25篇安慰剂对照研究，15篇阳性药对照研究。以安慰剂对照研究中日给药剂量为4 mg的托特罗定组和安慰剂组为建模对象，并选取24 h排尿次数较基线历时性变化均值为疗效指标构建药效学模型，以其余托特罗定组（含阳性药对照研究）数据对模型进行外部验证。结果显示，膀胱过度活动症的治疗中安慰剂效应比较显著，且发现24 h排尿次数基线值对安慰剂效应有显著影响。最终模型显示，托特罗定扣除安慰剂效应后，最大效应[0.69，(0.58，0.83)]是安慰剂最大效应[1.83，95％CI(1.48，2.25)]的38％，达最大效应一半所用时间[0.50 wk,95％CI(0.19，1.41)]，远少于安慰剂[5.05 wk，95％CI(2.00，9.49)]。当治疗达14wk时，可发挥药物最大效应的80％，当治疗达34wk时，可发挥药物最大效应的90％。 在PK参数为疗效指标的研究中，纳入8个临床研究，共520例患者。最终药动学模型分析结果显示，五酯胶囊通过降低[-7.08 mL/h，95％CI(-9.71，-5.69)]他克莫司血药清除率[23.1 mL/h，95％CI(20.21，25.06)]来提高他克莫司的稳态血药浓度，表观分布容积为4720 mL。相同给药剂量下，联用五酯胶囊组血药浓度均高于单用他克莫司组;模拟结果显示联用五酯胶囊组稳态血药浓度达治疗浓度所用日给药剂量较单用他克莫司组少1 mg。 结论： MBMA是中西药临床疗效评价的新方法，对于药动学数据作为疗效指标，其试验质量较为可靠，但MBMA对于结果的验证水准远比Meta分析严格。本文所建的两个模型:(1)药效学模型确认了托特罗定扣除安慰剂效应后，其治疗膀胱过度活动症的疗效强度，同时提示目前临床常采用的12wk疗程可能不足以充分体现药物效应;并指出患者症状越严重，治疗该病的安慰剂效应越显著;模型也显示选取指标的变异较大，但尚未见更佳指标，这提示在使用主观性指标进行疗效评价时最好设立对照组，同时对研究的样本量有更高的要求。(2)药动学模型说明，五酯胶囊对他克莫司稳态血药浓度有影响，呈协同作用;联用五酯胶囊可通过降低清除率升高他克莫司稳态血药浓度，并减少他克莫司的用药剂量。 针对中西药，MBMA既可用于药效学再分析，也可用于药动学参数再评价，是一种功能强大的研究工具。