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研究背景肥胖呈快速低龄化趋势,导致糖尿病、代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)等代谢疾病发生提前,造成了沉重的社会和经济负担。但并非所有的肥胖患者均出现代谢异常,存在肥胖但代谢正常的人群,称为“代谢健康型肥胖”;另一方面,体重正常的人群也存在常见于肥胖人群的代谢异常风险,称为“体重正常的代谢性肥胖(Metabolically Obese Normal Weight,MONW)”。代谢异常的早期监测在正常体重人群中容易被忽视,肥胖患者并非均需要针对代谢异常的治疗。在体重正常和肥胖的人群中对代谢异常患者进行早期识别和分型干预,有利于实现代谢异常的早期精准防控以及合理利用日趋紧张的医疗资源。脂肪组织具有储存能量和分泌脂肪因子等重要的生物学功能,通过多种机制调节机体代谢状态。脂肪组织的功能受个体遗传背景和外界环境因素之间的交互影响,在代谢异常的发生发展中扮演重要角色。因此,本研究将从脂肪功能的角度着手,在正常体重和超重肥胖的儿童青少年中探寻代谢异常的危险因素和预警标志物,探讨肥胖相关疾病的早期防控措施,以期为代谢异常的科学防控提供依据。研究方法研究对象来自北京儿童青少年代谢综合征研究(Beijing Child and Adolescent Metabolic Syndrome Study,BCAMS)队列。2004 年 BCAMS 队列募集了 3500 多名6-18岁的学龄儿童。对上述人群进行10年后追访,完成深度随访的研究对象有559人。采用统一设计的调查问卷采集研究对象在基线和随访阶段的饮食、运动及睡眠等生活方式,记录出生体重、体长等宫内发育营养状况、父母受教育程度和家庭收入等信息。统一标准完成临床检查(青春发育状况、体量指标、2小时口服葡萄糖耐量试验等)以及血生化指标、脂肪因子等检测。检测全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)来源的15个亚洲成人身体质量指数(Body Mass Index,BMI)相关的基因位点,5个2型糖尿病相关的基因位点,以及6个脂联素水平强相关的基因位点。利用850k芯片完成外周血DNA甲基化检测。肥胖定义采用中国儿童青少年BMI肥胖标准。MS诊断采用修正后的美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组第 3 次报告标准(Adult Treatment Panel Ⅲ Guidelines,ATPIII)。代谢不健康的定义为出现一个或以上MS组分。研究结果1.脂肪因子与代谢异常的相关性分析:纳入3213名儿童青少年的基线横断面分析显示,高瘦素水平联合高视黄醇结合蛋白4(Retinol-Binding Protein4,RBP4)水平可以在正常体重或者超重肥胖的人群中识别代谢不健康表型。独立于评价肥胖的体量指标,脂联素水平降低、瘦素水平升高以及RBP4水平升高与儿童青少年MS的患病风险增加相关。随着脂联素、瘦素和RBP4水平异常数目的增加,儿童青少年MS的患病风险显著增加,提示脂肪因子网络失衡是儿童青少年代谢异常的早期标志。十年随访的纵向分析显示,儿童期RBP4水平可独立于传统的代谢风险指标预测成年期胰岛素抵抗、高血糖及MS的发生发展。校正基线代谢指标后,儿童期瘦素和脂联素水平与随访MS的相关性没有统计学意义。儿童期RBP4水平联合基线MS组分可以显著增加传统风险因素对成年期MS的预测价值。上述发现为瘦素、脂联素和RBP4的临床转化应用提供了科学依据。2.脂肪功能相关基因与早期发育环境互作影响代谢异常:不良的生活方式、不佳的社会经济因素以及低出生体重都是MONW的独立风险因素。与脂肪功能相关的CDKAL1位点是MONW的潜在易感基因位点。我们还发现良好的宫内发育环境可以增强CDKAL1 rs2206734位点对MONW的保护效应,并且这种增强作用能被良好的儿童期综合环境进一步放大。外周血细胞CDKAL1基因启动子区和基因体的高甲基化改变与低出生体重儿童青少年的代谢异常风险增加相关,提示甲基化修饰是连接CDKAL1基因与早期宫内环境交互作用的重要桥梁。在正常体重的儿童青少年中,我们还发现脂联素基因ADIPOQ的rs6773957位点和脂联素受体基因CDH13的rs4783244位点与代谢异常相关,提示脂联素及脂肪功能对维持代谢健康有重要作用。这些相关性在正常体重组中比在超重肥胖组中更显著。儿童期的饮食模式可以修饰ADIPOQ rs6773957位点与MONW表型的相关性,即不健康的儿童饮食模式可以增强ADIPOQ rs6773957位点与代谢异常风险的相关性。研究结论瘦素、脂联素与RBP4等脂肪因子反映脂肪功能,是肥胖相关疾病的早期预警标志物及潜在的治疗靶点。脂肪功能相关的CDKAL1 rs2206734位点、ADIPOQ rs6773957位点与CDH13 rs4783244位点是心血管代谢疾病的潜在易感基因位点。这些位点相关的代谢异常遗传风险可以被宫内及后天的环境因素所修饰,而营养干预等环境因素的效应可能在特定基因分型的人群中更加明显。针对不同的遗传背景或危险因素制定代谢异常的综合防控措施,有利于代谢疾病的早期识别和及时干预,对科学防控肥胖相关疾病具有重要意义。