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吴茱萸为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实,具有调节免疫力、抑制肥胖、抗肿瘤、抗炎镇痛等药理活性。吴茱萸碱(Evodiamine,EVO)是其有效成分之一。但是,EVO不仅含量很低,而且溶解性较差,难于进一步深入研究,这也大大限制了EVO在临床上的广泛应用。本文通过对EVO的结构修饰,合成了10位硝基EVO衍生物(10-nitro evodiamine derivatives,ENO)和10位氨基EVO衍生物(10-amino evodiamine derivatives,ENH);测定了ENO和ENH的溶解度以及油水分配系数;通过CCK-8法检测两种衍生物的药效活性;给予SD大鼠口服ENO和ENH后,观察其在大鼠体内的药代动力学行为,并与EVO作比较,评价ENO与ENH的药代动力学特征。本文的主要工作涉及以下几部分:以中药提取物EVO为原料,合成10位取代吴茱萸碱衍生物ENO和ENH。考察了反应物的摩尔比、反应时间、温度及重结晶溶剂等对产物收率的影响,最佳工艺条件为:1)ENO:n(EVO):n(H2SO4):n(KNO3)=1:56:1,反应温度为-10℃,反应时间为0.5 h,重结晶溶剂为水:DMF=1:4(V/V);2)ENH:ENO与甲醇的比例为1:300(g/mL),反应温度为45℃,反应时间为6.5 h,氢气压力1.8~1.9 MPa。通过质谱(MS)、核磁共振氢谱(1HNMR)对产物结构进行表征鉴定,结果显示成功合成了ENO及ENH。测定ENO和ENH在水中的溶解度分别为0.22μg/mL和20.75μg/mL,油水分配系数分别为1.22和1.30。与EVO相比,ENO的溶解度稍有提高,而ENH的溶解度提高了约121倍;ENO和ENH的油水分配系数均提高了2倍左右。ENO及ENH药效学试验结果表明:与EVO相比,ENH的抗肿瘤活性明显增强。当浓度为3μM、作用72 h后,ENH对肿瘤细胞的最大抑制率接近100%;而ENO的抗肿瘤活性则弱于EVO,其最大抑制率较EVO则降低了10%左右。大鼠体内药代动力学考察结果表明:相对于EVO,ENO的药代动力学性质改变不明显;而ENH的体内清除率降低,药时曲线下面积增大,Cmax增大,ENH在体内吸收明显增加。