生物可降解载药涂层支架的制备及其性能研究

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经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)已成为冠心病治疗的最有效手段,药物涂层支架的临床应用为减少PTCA术后再狭窄提供了有效途径。然而,不可降解药物涂层支架植入引发的急性亚急性血栓、过敏性炎症反应、长期抗血小板治疗或其它抗凝治疗等问题,使得药物涂层的研制成为临床医学、生命科学、材料科学等领域关注的焦点。 在分析再狭窄形成机制、急性亚急性血栓形成原因的基础上,对涂层支架结构设计、制备以及药物选择等方面进行了全面地总结,提出了在支架表面制备生物可降解载药涂层的方案。系统研究了包括可降解载药涂层结构设计、制备、涂层降解行为、药物释放等,取得了以下成果: 1)研发了一套适于冠状动脉支架等微小器件涂层制备的静电喷涂设备并制备了载雷帕霉素可降解涂层支架。该技术是利用静电场与空气场的共同作用,使聚合物溶液迅速雾化,并由静电发生器放电而带电荷,在电场引力和高压推力的共同作用下,均匀吸附于血管支架表面,制备的支架涂层表面光滑,无悬挂,厚度均匀、可控。膨胀和弯曲实验结果表明涂层无翘起、撕裂,与金属支架间有良好的结合力。采用该法制备的涂层支架内部无残留聚合物胶体,不产生缠连、阻塞,该法可以实现复合载药涂层的制备。 2)通过 GPC、<1>H-NMR、DSC、XRD和SEM分析研究了不同组成、致密和多孔结构的聚乳酸乙醇酸(PLGA)降解行为以及PLGA在模拟人体环境的动态介质中的降解行为。结果表明乙交酯(GA)含量越高,降解速度越快;多孔膜的降解速率略快于致密膜,孔内富集GA链段,降解优先在孔内开始;PLGA在动态介质中降解的速率慢于静态介质中的降解速率,流动的介质带走了降解产生的酸性产物,抑制了自催化作用,从而延迟了薄膜的降解速度。提出将降解过程分为4个阶段:第一阶段,吸水阶段;第二阶段,分子量的急剧下降伴随着微孔形成;第三阶段,质量损失伴随着孔的扩大;第四阶段,孔的消失或坍塌,为药物涂层支架的载体选择和药物控释提供实验依据和理论基础。 3)研究了静电喷涂过程对PLGA聚集态的影响,并与浸涂法获得的薄膜的降解性能、表面性能和生物相容性进行了对比。结果表明PLGA薄膜在静电的作用下聚集态发生了变化,分子量下降且分布变宽,DSC在146.1℃观察到熔融峰T<,m>,X-射线衍射曲线20角为22.48°处产生一个衍射峰。静电产生的能量使得大分子链断裂,断裂的分子链产生自由基,这些自由基在能量的作用下重排,使PLGA的结晶部分增加。降解实验表明,静电喷涂薄膜与浸涂薄膜降解速率接近,静电的作用使PLGA分子量下降,但PLGA结晶部分增加,仍为均匀降解。表面能量分析结果表明,与浸涂法获得的涂层相比较,静电喷涂涂层的临界表面张力略大,界面张力略低,粘附功略高,PLGA 涂层使基体的表面性能得到了明显的改善,且静电喷涂涂层的表面性能略优于浸涂涂层。薄膜的体外血液相容性实验表明PLGA涂层表面没有明显的血小板聚集、凝血时间长、溶血率低,PLGA 涂层使基体的血液相容性得到了明显的改善,且静电喷涂涂层的血液相容性优于浸涂涂层。证明了采用我们自主设计的静电喷涂装置制备的可降解涂层能够满足作为药物支架载体涂层的要求。 4)研究了雷帕霉素的加入对PLGA性能的影响。结果表明当药物含量低于33%时,雷帕霉素以无定形状态存在于PLGA薄膜中,药物含量增加到50%时,以微晶形式存在。由于微晶的存在,载药涂层的降解速度慢于PLGA涂层,水解优先在GA链段开始,仍为均匀降解。载药涂层的临界表面张力γ<,ls>减小,粘附功W<,a>增强,极性色散比γ

<,s>/γ<,s>增加,血液相容性明显提高。为药物涂层支架确定合适的药物载体比例提供了实验依据。 5)雷帕霉素与PLGA的溶解度参数计算结果表明随着丙交酯(LA)含量的增加,药物与聚合物的相容性越好。PLGA 与雷帕霉素的极性作用较弱,其相容性主要取决于范德华力和氢键的贡献。PLGA药物涂层支架在释放初期以扩散为主,在模拟人体的动态环境下释放速率快于静态环境,初期释放仍以扩散为主。 6)动物实验结果:两组为裸支架组(n=10)和雷帕霉素涂层组(n=10),两组的损伤程度基本相同,术后四周,管腔面积分别为 (1.62±0.85)mm<2>和(4.21±0.72)mm<2>,雷帕霉素涂层组管腔面积明显大,平均内膜厚度分别为(0.435±0.017)mm 和(0.041±0.013)mm,雷帕霉素涂层组明显小,两组均未见边缘狭窄和血栓形成。载雷帕霉素的PLGA可降解涂层支架在小型猪冠状动脉模型的植入是安全的,在 4 周的随访时间内抑制内膜增生、预防再狭窄疗效明显。

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