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5，6-dimethylxanthenone-4-aceticacid(DMXAA)是新型的肿瘤血管破坏药物。它能选择性地破坏肿瘤现有血管，引起血流量降低，从而最终导致肿瘤抑制。以前的研究发现DMXAA主要通过刺激免疫细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，降低肿瘤组织血流量，产生抗肿瘤活性；但目前的作用机制无法解释DMXAA快速关闭肿瘤组织血流的现象，另外，DMXAA如何刺激INF-α分泌也不明确。p38MAPK是一类在进化过程中保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞骨架重构、细胞凋亡和炎症反应等细胞活动中起重要作用。本文主要对DMXAA的抗肿瘤机制，尤其是p38MAPK在DMXAA抗肿瘤活性中的作用进行了深入研究。 我们发现，DMXAA能迅速诱导内皮细胞HUVEC微丝骨架重构，导致细胞形态发生显著改变。在内皮细胞HUVEC和巨噬细胞Ana-1中，DMXAA均能显著激活p38MAPK信号通路。更重要的是，p38MAPK特异性抑制剂SB202190能显著阻断DMXAA引起的快速的内皮细胞中微丝骨架重构，同样能显著降低DMXAA刺激的巨噬细胞Ana-1中TNF-α的产生水平。p38MAPKsiRNA干扰后同样抑制了DMXAA诱导的Ana-1中的TNF-α水平，这进一步证实了p38MAPK通路参与DMXAA诱导巨噬细胞中TNF-α产生。在C57小鼠移植瘤模型中，在TNF-α尚未诱导产生的短时间(<30分钟)内，SB202190能显著阻断DMXAA给药后导致的肿瘤组织中血流量的迅速减少；在TNF-α显著诱导产生后(>4小时)，SB202190能显著降低DMXAA诱导的TNF-α的产生，同样能持续阻断DMXAA给药后导致的肿瘤组织中血流量的减少，并减轻了肿瘤组织的坏死程度。这些结果提示了DMXAA在体内引起的血流量降低很有可能由两个过程组成：首先，DMXAA快速诱导内皮细胞微丝骨架重构(<30分钟)，导致血管的通透性增加，血流量急速降低；其次，DMXAA诱导肿瘤相关巨噬细胞产生TNF-α(>4小时)，由于TNF-α具有破坏血管的作用，因而维持了长时间的低血流量。而p38MAPK通路的激活同时参与了这两个过程，说明了p38MAPK在DMXAA介导的抗肿瘤活性中起关键作用。 此外，微管稳定药物紫杉醇(paclitaxel)等能阻断DMXAA诱导的内皮细胞骨架重构和形态变化，并在体内能阻断DMXAA诱导的快速的血流量降低。这提示了在临床应用中p38抑制剂和微管稳定药物和DMXAA不宜同时使用，为DMXAA的临床合理用药提供了一定的理论基础。