论文部分内容阅读
胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）和诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)均属于多能干细胞(pluripotent stem cells，PSCs)，具有无限自我更新(self-renewal)和发育多能性(pluripotency)两大特性。因此，它们为研究生物学的重要科学问题和再生医学提供了宝贵的细胞来源。多能干细胞的这两大特性受多个层次的精确调控，主要包括信号通路、转录因子和表观遗传。大量研究集中在调控发育多能性建立与维持的信号通路和转录因子，而对表观遗传层面的研究，尤其是关于组蛋白去甲基化酶，还十分有限。 为了寻找参与维持小鼠ESC自我更新的组蛋白去甲基化酶，利用RNAi技术针对已知的H3K9去甲基化酶进行了一个小规模筛选。研究结果表明，组蛋白H3K9去甲基化酶JMJD1C参与维持ESC的自我更新。在ESC中，利用慢病毒介导的shRNA敲低Jmjd1c的表达(Jmjd1c KD)激活ERK/MAPK信号通路和上皮-间充质细胞转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT），导致ESC分化。用针对ERK/MAPK信号通路或EMT的小分子抑制剂，可以部分地恢复Jmjd1c KD引起的细胞分化表型。机制上，JMJD1C协同转录因子KLF4通过促进miR-200家族和miR-290-295簇的表达来抑制ERK/MAPK信号通路和EMT，进而促进ESC特性维持。此外，还证明JMJD1C对高效的体细胞重编程是必需的。在体细胞重编程中，敲低或敲除Jmjd1c的表达导致体细胞重编程效率降低，而过表达miR-200家族则可以部分地恢复重编程效率。 综上，我们的研究揭示了一个组蛋白H3K9去甲基化酶与转录因子互作对microRNA转录的调控轴(the JMJD1C/KLF4-microRNA axis)，并阐明了这一表观遗传调控因子介导的转录调控轴在ESC自我更新和体细胞重编程中的作用机制，为揭示多能干细胞命运决定的分子机制开辟了一个新的视角。