论文部分内容阅读
脂肪酸合酶(E.C.2.1.3.85，FAS)是参与体内能量代谢的一种重要的酶，是治疗肥胖症的潜在靶点。而肥胖的核心在于脂肪组织，尤其是其中的脂肪细胞。抑制FAS可以抑制脂肪细胞分化和脂肪的积累。很多天然成分都有抑制脂肪细胞的作用，因此天然来源的FAS抑制剂可能具有抑制脂肪细胞的作用，从而达到预防或治疗肥胖的目的。我们发现元宝枫(Acer truncatum Bunge)叶和种皮的提取物能抑制FAS，并能抑制3T3-L1脂肪细胞在分化过程中的脂滴积累。这种作用可能与抑制FAS有关。这两种提取物对FAS都有很强的可逆抑制，而二者展现出不同的抑制动力学性质和对FAS的作用位点。聚酰胺薄层层析分析显示，它们具有不同的成分，HPLC分析显示枫叶提取物的主要成分为黄酮类化合物。这些提取物为FAS抑制剂抑制脂肪组织中的脂肪积累提供了两个新的例证。元宝枫来源丰富，成本低廉，便于开发应用。
中药姜黄的有效成分姜黄素是一个FAS抑制剂，并且它与我们以前发现的抑制剂结构类型有所不同，为二苯基庚烷衍生物。它抑制FAS全反应和酮酰还原反应的IC50值分别为28.6μM和59.1μM，姜黄素抑制FAS全反应与乙酰辅酶A和丙二酸单酰辅酶A呈竞争性与非竞争混合型的竞争关系，抑制酮酰还原反应与NADPH呈非竞争性。特别是，它在低浓度下即对FAS存在有效的不可逆抑制作用，且为亲和标记型。我们分析认为姜黄素在FAS的酰基转移酶部位可能有特定的结合部位。同时，姜黄素能够抑制3T3-L1脂肪细胞的分化和脂质积累，并且在分化过程中显著地抑制了脂肪细胞FAS的表达和活性。进一步研究显示，姜黄素在分化的早期和中期阶段产生对脂肪细胞的作用，并降低转录因子PPARγ和成熟脂肪细胞的分子标志物CD36的mRNA水平。说明姜黄素可能主要是影响脂肪细胞分化过程中分化信号的维持，并进一步表明通过抑制FAS，防止脂肪积累，可能达到防治肥胖的目的。
本文对已发现的一些天然来源FAS抑制剂用脂肪细胞进行了筛选。多酚类抑制剂中的黄酮类化合物Acacetin、Kaempferol、Luteolin和二苯乙烯类化合物Resveratrol都能抑制脂肪细胞的脂滴积累。在对脂肪细胞活力不产生影响的浓度下，Kaempferol和Kesveratrol对脂肪细胞的抑制具有量效关系，并且它们在脂肪细胞分化的早、中、后期都能对细胞最终的脂滴积累产生抑制作用，其在分化早期产生的作用最为明显。综合比较发现Resveratrol的抑制作用强于Kaempferol，可能与其对FAS具有不可逆抑制有关。硫醚类抑制剂中二烯丙基三硫醚、二烯丙基二硫醚和二甲基二硫醚这三个化合物对FAS的抑制能力依次由强到弱，而它们对脂肪细胞的抑制能力也表现为由强到弱。其中抑制能力最强的二烯丙基三硫醚几乎完全抑制了脂肪细胞的脂滴积累，而抑制作用最弱的二甲基二硫醚对脂肪细胞的分化基本没有影响。本文认为，三个因素会影响FAS抑制剂抑制脂肪细胞分化和脂质积累的作用。首先，疏水性较强的FAS抑制剂(包括化合物和提取物)更容易对脂肪细胞产生作用；其次，对FAS的抑制能力越强的抑制剂对脂肪细胞的影响往往也越强；第三，对FAS的不可逆抑制作用有利于对脂肪细胞产生抑制作用。另外，我们所研究的这些抑制剂均来源于可食用植物材料，通常有益于健康，并具有较低的毒性，具有广阔的应用前景。