论文部分内容阅读
目的建立高效液相色谱-电喷雾离子化质谱联用测定洛伐他汀血药浓度的方法，研究洛伐他汀缓释片（40 mg／片）单次及多次给药后在成年健康受试者体内的药物动力学，为该药的临床应用提供依据。方法采用随机、开放试验设计，12名健康受试者，男女各半，随机排序。单剂量给药药动学研究：单次口服试验制剂40 mg，分别于给药前和给药后1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，14.0，16.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0小时取肘静脉血4 mL。多剂量给药药动学研究：每天服药一次，每次40 mg，连续服用6天，分别于连续给药第4、5、6天早晨服药前采集稳态谷浓度血样，并于第6天服药后1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，14.0，16.0，24.0，30.0，36.0，40.0，48.0小时取肘静脉血4 mL。将血样置于肝素化试管中，2700 r·min-1离心5 min，分离出血浆于-70℃保存待测。洛伐他汀血药浓度用HPLC-MS／MS法测定，药动学参数用DAS2.0计算，统计分析用SPSS11.0进行。结果HPLC-MS／MS法测定洛伐他汀血药浓度的线性范围为0.25～16μg·L-1（r2=0.9981），相对回收率在97％～106％之间，批内和批间RSD均小于10％，最低定量限为0.25μg·L-1，提取回收率＞72％。单剂量口服洛伐他汀40 mg后，洛伐他汀的平均药物动力学参数分别为：Cmax为3.4±1.5μg·L-1，Tmax为9.8±2.2 h，AUC0-t（梯形面积）为45.4±14.6μg·h·L-1，V／F为63.1±61.3 L·kg-1，T1/2为7.4±2.3 h，MRT0-t为14.3±1.5 h。多剂量口服洛伐他汀后的平均药物动力学参数分别为：Cmin为0.7±0.2μgL-1，Cmax为3.2±0.9μg·L-1，Css为1.7±0.5μg·L-1，Tmax为8.7±2.0 h，AUC0-t（梯形面积）为50.7±15.3μg·h·L-1，V／F为43.5±52.1 L·kg-1，T1／2为6.9±1.6 h，MRT0-t为14.9±1.7h，DF为1.6±0.4。对不同性别受试者单剂量及多剂量洛伐他汀的药物动力学参数进行方差分析，结果表明无性别间差异。多剂量与单剂量间药物动力学参数无差异。结论采用HPLC-MS／MS法测定血浆中洛伐他汀的浓度，方法准确、灵敏，可用于洛伐他汀的药动学研究。对国产洛伐他汀缓释片（40 mg／片）进行了单次及多次给药的人体药物动力学研究，结果表明口服40 mg洛伐他汀缓释片后，其药物动力学参数与文献报道的基本一致，且在中国健康成人中没有性别差异。与普通片比，波动系数小，符合缓释制剂特点。建议在临床研究中采用每天给药1次，每次给药20～60 mg的给药方案。