【摘 要】
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该研究以亮丙瑞林为模型药物,建立纳米粒载体系统(脂质体、壳聚糖包衣脂质体、硬脂酸纳米粒、壳聚糖包衣硬脂酸纳米粒)的结构与肠道转运功能的关系,为生物大分子的口服给药剂
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该研究以亮丙瑞林为模型药物,建立纳米粒载体系统(脂质体、壳聚糖包衣脂质体、硬脂酸纳米粒、壳聚糖包衣硬脂酸纳米粒)的结构与肠道转运功能的关系,为生物大分子的口服给药剂型的设计提出理论与实践基础.为了从生物药剂学角度定量分析蛋白及多肽药物口服生物利用度低的原因,建立离体翻转肠囊法Caco-2细胞模型考察亮丙瑞林在肠道的转运特征、酶降解性质和表现渗透性.研究某些制剂辅料如胰酶抑制剂(抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶)、EDTA、壳聚糖以及海藻酸钠等对提高亮丙瑞林稳定性或渗透性的作用.比较了大鼠、家兔肠道的渗透性与人Caco-2细胞模型渗透性的差异.制备了亮丙瑞林脂质体,考察药脂比、胆固醇的用量、水合介质种类、水合介质pH值、立体稳定剂Tween80、聚合物PVP(K-90D)以及Carbopol 934P对包封率的影响,比较磷脂类型和壳聚糖浓度对包衣脂质体粒径、zeta电位、沉积容积比以及包衣效率等理化性质的影响,考察脂质体及包衣脂质体在人工介质中的稀释稳定性.通过荧光扫描和荧光淬灭实验考察脂质体对色氨酸基团的包封程度,然后将包封亮丙瑞林的脂质体与α-糜蛋白酶共培养,测定亮丙瑞林的残留量,定量考察脂质体的保护作用,同时还考察了壳聚糖或海藻酸钠等多糖多α-糜蛋白酶的吸附以及对亮丙瑞林的保护作用.制备亮丙瑞林硬脂酸纳米粒及壳聚糖包衣硬脂酸纳米粒,研究其理化性质和酶降解保护作用.亮丙瑞林硬脂酸钠米粒和脂质体在大鼠体内表现的药动学行为的差异可能与其体内转运和吸收的机理相关.应用荧光双标记磷脂(NBD-PE)和模型大分子物质(Lissamine Rhodamine-Dextran,LD-10),应用Caco-2细胞模型和小鼠小肠在体灌注方法,分别给予标记的脂质体和纳米粒,通过荧光显微镜观察和激光共聚焦成像考察荧光的分布、强弱和时间过程,定性地探讨转运机理.为了定量研究脂质体和纳米粒经细胞途径的转运机理,通过Caco-2细胞转运和翻转肠囊法考察了转运速率与浓度梯度的关系、转运对温度的依赖性、空白载体的竞争以及饱和现象等.脂质体、硬脂酸钠米粒、壳聚糖包衣脂质体、壳聚糖包衣硬脂酸纳米粒这四种纳米粒载体组成成分不同、结构不同,转运途径、能力及机理也各不相同,因此产生不同的体内药物动力学行为.提示通过宏观层次和细胞水平分别对载体结构与功能进行研究,能够理性地指导生物分子-纳米粒载体系统的设计.
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