【摘 要】
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目的:体内外研究香豆素类衍生物IMM-H004(以下简称004)是否可以在在冈田酸(Okadaic Acid,OKA)诱导的阿尔兹海默病(Alzheimer disease,AD)样模型中发挥神经保护作用,并初步探
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目的:体内外研究香豆素类衍生物IMM-H004(以下简称004)是否可以在在冈田酸(Okadaic Acid,OKA)诱导的阿尔兹海默病(Alzheimer disease,AD)样模型中发挥神经保护作用,并初步探索其发挥神经保护作用的机制。方法:细胞水平选用PC12细胞模拟神经元,采用OKA造模的同时给予004,选用褪黑素(Melatonin,Melat)作为阳性对照。采用MTT、LDH、流式细胞术、ROS、氧化应激相关试剂盒以及Western Blot方法探索004在细胞水平可能发挥的作用;动物水平选用SD大鼠采用脑定位注射OKA的方法模拟AD样损伤,给予不同剂量004,选用Donepezil作为阳性对照,采用Morris水迷宫、NISSL染色、PP2A磷酸酯酶试剂盒、Western Blot以及免疫组织化学的方法对004在动物水平可能发挥的作用及其机制进行了初步研究。结果:对004的检测结果表明,在细胞水平,004可以抗PC12细胞凋亡和氧化应激损伤,增强PC12细胞内蛋白磷酸酯酶PP2A的活性,同时下调蛋白激酶CDK5和GSK3 β活性,抑制Tau蛋白位点S214和Thr231过度磷酸化;在动物水平,004则可以改善大鼠学习记忆功能障碍和海马神经元凋亡,并且,004同样可以通过提高PP2A活性,下调CDK5/GSK3 β而起到改善下游Tau蛋白位点Ser214、Thr205、Thr181、Thr231异常磷酸化增高的现象。结论:004可以在体内外抵抗OKA诱导的AD样病理变化,发挥神经保护作用,而发挥作用的机制主要是通过调节PP2A及CDK5/GSK3 β抑制Tau蛋白异常磷酸化实现的。
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