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炎症是机体应对外部病原体入侵和自我损伤修复的重要生理机能，而炎症因子失调被证明是诱导多种疾病，例如肿瘤、肥胖、炎性骨吸收和组织纤维化等的主要因素。以炎症因子为干预靶点的新型抗炎药物的开发正成为研究的热点，目前成功的生物制剂主要是针对某种炎症因子的中和单抗或其受体的Fc片段融合蛋白，在临床上显示出一定的疗效，但是也存在潜在的风险，如长期使用易导致病原体感染。我们发现，黄酮类化合物柚皮素在多种炎性动物模型中通过调节组织和血清中的炎症因子，可以有效地防治肺纤维化、阻止肿瘤迁移以及抑制急性肝损伤。进一步研究发现，既不同于已报道的黄酮类化合物，也不同于传统非甾醇类抗炎药，柚皮素降低炎症因子的作用不影响其转录、翻译水平。炎症因子的合成和分泌受多层次严格而精密的调控，本研究以巨噬细胞为模型，系统深入地阐明柚皮素对由脂多糖(LPS)引起的TNF-α分泌的调控机制。发现柚皮素可以调节溶酶体的pH值、提高蛋白水解酶的活性，从而促进溶酶体对TNF-α的降解。
鉴于TNF-α参与了内毒素引发的急性炎症、肥胖导致的胰岛素抵抗以及炎性骨吸收的发生，在急慢性炎症过程中表现出核心作用。我们的前期研究表明柚皮素对于四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠有改善空腹血糖的作用。在此基础上，本文以高脂饲料诱导的肥胖小鼠为模型，对柚皮素干预肥胖引发胰岛素抵抗的作用进行了系统地研究。我们发现，柚皮素能够增强脂肪组织中脂肪酸的β氧化，消耗掉过度摄入的脂类，对高脂引起的体重、血糖、血脂、血清中的游离脂肪酸、胰岛素、瘦素和炎症因子(TNF-α)升高有明显的缓解作用，显著改善了高脂引发的胰岛素抵抗症状。此外，柚皮素还显著抑制了脂肪酸诱导的组织炎症。
炎症因子能够促进骨吸收、抑制骨形成，打破骨吸收和骨形成之间的生理平衡状态导致骨质疏松。促进骨形成是重建骨代谢稳态、治疗骨质疏松的重要手段。我们的研究发现，黄酮类化合物柚皮素和白杨黄素除了具有抗炎能力之外，还能促进成骨细胞的分化。与柚皮素相比，白杨黄素体现出更强的促小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1成骨分化能力。白杨黄素具有类雌激素样作用促进了BMP家族成员的表达、激活ERK信号通路、进而促进成骨细胞的分化。
本文系统地阐释了柚皮素对炎症因子TNF-α的调控机制，为黄酮类化合物的抗炎作用做出了全新的诠释。此外，本文还揭示了柚皮素对肥胖、胰岛素抵抗和炎症的综合性调控机制以及白杨黄素在维持骨代谢稳态中促进成骨分化的作用。