论文部分内容阅读
研究背景:
弥漫性结缔组织病(connective tissue disorders，CTDs)是一类体内存在自身抗体，并通过自身免疫反应导致机体损伤的疾病。这类疾病几乎可以累及机体的每一个器官，肺脏受累常表现为肺间质病变，称为结缔组织病相关的肺间质病变(intestinal lung disease with connective tissue disorders，CTD-ILD)。其主要病理学改变为肺泡、间质和支气管周围组织不同程度的炎性细胞浸润以及纤维化，最终导致有效肺通气单位的减少以及呼吸功能衰竭，严重缩短患者寿命。
2002年欧洲呼吸学会肺间质疾病的病理分类标准中，把肺间质病变分为七类，大大提高了特发性肺间质纤维化的诊断水平，但结缔组织病所致的肺间质病变临床表现隐匿，影像学及病理类型复杂多样，不易按照上述标准分类，使其诊断仍然陷于困境，从而成为目前结缔组织病研究中的热点。多项研究表明弥漫性结缔组织病合并肺间质病变的预后不佳，现有常规治疗方案疗效不满意，且易继发感染等并发症，也是目前结缔组织病治疗中的难点。
本研究对结缔组织病所致的肺间质病变的临床-影像-病理诊断进行全面的分析，并探索结缔组织病所致的肺间质病变的发展规律及预后相关因素，阐明激素联合环磷酰胺方案对该病的治疗效果及安全性，以期对其治疗方案的选择提供依据。
研究目的:
一．诊断分析：了解各CTD-ILD的临床表现、影像学类型、肺功能检查、肺脏病理的特点及相互关系。了解肿瘤坏死因子TNF-α及转化生长因子TGF-β在CTD-ILD发病过程中的作用。
二．治疗评价：评价激素联合环磷酰胺方案与激素联合其他免疫抑制剂方案治疗CTD-ILD的疗效及安全性差异。了解影响CTD-ILD患者预后不良的危险因素。研究方法依据国际公认的各CTD诊断标准和临床-影像-病理结合标准筛选出132例弥漫性结缔组织病患者合并肺间质病变的患者，其中系统性红斑狼疮45例，原发干燥综合症7例，皮肌炎7例，多肌炎13例，系统性硬化症27例，类风湿关节炎23例，血管炎10例。
1.观察各结缔组织病肺间质病变发病情况、临床症状和实验室检查指标。
2.通过高分辨计算机体层成像技术了解各种结缔组织病肺间质病变的影像学特点，分析影像学类型与临床指标、肺功能检查及肺脏病理类型的相关性。
3.采用计算机体层成像引导下经皮肺穿刺活检获取CTD-ILD患者肺组织，对组织病理改变进行肺间质病变病理分型，并与取材部位影像学类型作相关性分析。
4.通过逆转录聚合酶链反应法检测患者肺组织及外周血单个核细胞中TNF-αmRNA，TGF-β mRNA的含量；通过酶联免疫吸附试验法测定患者血清的TNF-α、TGF-β含量，并分析细胞因子和病理类型的关系。
5.根据是否接受环磷酰胺治疗将CTD-ILD患者分为环磷酰胺组和非环磷酰胺组进行治疗和随访。分析不同治疗组患者治疗前后临床症状、实验室检查、影像学改变、肺功能测定及不良反应的差异。
6.以死亡为研究终点，采用Kaplan-Meier法刻画生存曲线，Cox比例危险率回归模型分析影响CTD-ILD预后的因素。
结果:
1.临床表现：系统性红斑狼疮／多肌炎／硬皮病／类风湿关节炎合并ILD患者临床症状较隐匿。CTD-ILD患者白细胞及中性粒细胞比例多不升高。各种CTD-ILD患者血沉和C反应蛋白轻度升高。CTD-ILD患者血气分析以血氧饱和度下降为主。
2.影像学分析：结缔组织病的肺间质病变影像学表现多种而且多变，可在同一张CT片上有两种以上的肺间质征象。各种CTD-ILD之间征象有显著性差异：系统性红斑狼疮以磨玻璃影多见；原发干燥综合症以实变影多见；皮肌炎／多肌炎／血管炎以实变影及毛玻璃影多见；硬皮病和类风湿关节炎以网格影多见。下肺野病变较上肺野严重且网格蜂窝影较多见。
3.病理学分析：各种结缔组织病的肺间质病变病理类型多种多样，不同病种间病理类型有显著性差异：系统性红斑狼疮／原发干燥综合症／皮肌炎的ILD以非寻常型肺炎为主，寻常型肺炎仅见于硬皮病的ILD。马松染色可清晰显示肺组织中增生的纤维。毛玻璃影和实变影对应的病理类型以非寻常型肺炎为主。
4.细胞因子分析：病理以纤维化为主的患者肺脏组织及外周血单个核细胞TGF-β mRNA明显升高，血清TGF-β含量及血清纤维化指标含量亦明显升高。此类患者肺组织及外周血单个核细胞TNF-β mRNA未见明显升高。
5.疗效评价：环磷酰胺累积量大于6g的患者在临床症状、炎症指标、HRCT量化评分、肺功能测定各方面改善均优于非环磷酰胺组，环磷酰胺疗效与累积量成正比。治疗组与对照组在血细胞计数、肝功能及月经异常副作用方面差异无显著性。
6.预后分析：CTD-ILD预后良好，3年生存率在75％至100％之间，其中以纤维化为主要病理表现的DM预后较差。Cox回归单因素分析发现：发热，感染，低氧血症，中性粒细胞、血小板、血沉及C反应蛋白升高，白细胞、淋巴细胞及血红蛋白下降，以及大剂量激素冲击都是预后不良的危险因素。
结论:
1.CTD-ILD临床症状隐匿，常规检查无特异性，X线敏感性低。HRCT检查对诊断CTD-ILD敏感性及特异性均高，且可预测肺脏病理类型，是诊断CTD-ILD的重要手段。CT引导下经皮肺穿刺活检能明确病理类型并排除感染性病变，是CTD-ILD的确诊手段。肺组织及PBMCs TGF-β mRNA、血清TGF-β及纤维化指标的测定有助有助于了解肺脏纤维化的程度。
2.激素联合足量环磷酰胺方案在改善CTD-ILD患者的临床症状、改善炎症指标及HRCT表现，延缓肺功能减退方面均优于激素联合其他免疫抑制剂方案，并具有良好的安全性。环磷酰胺疗效与累积量成正比。结缔组织病肺间质病变多数预后良好，以纤维化为主要病理表现的DM预后较差。