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肌病是一类原发于骨骼肌或神经肌肉接头处的疾病，主要表现为肌收缩力减退或消失以及肌肉萎缩等症状，目前还没有可以治愈这种疾病的临床治疗手段，所以对于肌疾发病机制的研究将有益于我们进行药物开发。多种肌病的发生都与肌细胞膜的不稳定性紧密相关，此类疾病通常由维持膜稳定性的关键基因发生突变所造成。其中caveolinopathies是一组目前无法治愈的退行性肌肉疾病，主要由膜蛋白CAVEOLIN-3(CAV3)发生突变导致，CAV3在肌膜上的定位对维持肌膜完整性非常重要，但是目前对CAV3如何在肌细胞中准确定位及caveolinopathies的发病机制都知之甚少。 在以探究参与肌肉发育的关键基因和信号通路为目的的大规模前向遗传学筛选中，我们发现斑马鱼mutantcas6突变体具有严重的肌肉表型，电镜分析揭示mutantcas6突变体的肌细胞中存在很多空泡结构、肌质网排列紊乱，且T-tubule结构被破坏。通过定位克隆，我们发现mutantcas6突变体的arfgap2基因发生了一个无义突变，我们进一步通过arfgap2敲低和过表达等实验证明mutantcas6突变体的肌肉表型是由该无义突变所导致的。原位杂交结果表明arfgap2是母系来源且在胚胎发育早期呈泛表达的基因，但在18hpf至30hpf间其在体节有特异性的富集表达。芯片分析数据提示arfg ap2cas6突变体中存在着严重的炎症反应，通过对芯片中变化5倍以上的基因进行转录因子分析并通过实验证实NF-κ3信号通路被激活，长时间成像结果也证实了突变体中巨噬细胞向受损肌纤维的迁移，通过进一步的实验我们发现受NF-κB调控的cxcl-18b参与调控巨噬细胞向肌肉的迁移，通过在arfgap2cas6突变体肌肉中过表达野生型ARFGAP2在使肌肉表型得到缓解的同时其炎症反应程度降低，而抑制炎症会使肌肉表型更加严重，说明炎症不是引起arfgap2cas6突变体肌肉表型的原因。EBD(Evans Blue Dye)染色结果表明肌膜完整性被破坏，提示arfgap2cas6突变体表型可能类似于与肌细胞膜蛋白相关的肌肉疾病，在肌肉中过表达膜蛋白CAV3的突变形式CAV3(P104L)或CAV3(R26Q)可模拟arfgap2cas6突变体肌肉损伤及炎症反应的表型，于是我们猜测arfgap2cas6突变体的肌肉表型可能与CAV3蛋白有关，免疫荧光结果表明arfgap2cas6突变体中CAV3的定位紊乱，通过构建arfgap2-/-细胞系，我们进一步发现arfgap2-/-C2C12细胞中CAV3无法正常定位于肌细胞膜而被滞留在高尔基体中，通过lipo转染的方法将野生型ARFGAP2在arfgap2-/-C2C12细胞中表达可以恢复CAV3在细胞膜上的表达，其它膜蛋白如Dysferlin(DYSF)及CAVIN1的定位则不受影响。 综上所述，我们首次揭示了arfgap2通过调控CAV3在肌细胞中的定位以维持肌膜完整性这一新的功能，arfgap2的缺失或突变形式的CAV3的过量表达会导致肌肉中发生强烈的炎症反应，其中NF-κB-cxcl-18b信号路径被强烈激活，参与炎症反应中巨噬细胞在肌肉中的浸润过程，由于arfgap2cas6突变体很多表型与caveolinopathy相似，arfgap2cas6突变体将可能作为一种caveolinopathy疾病模型，这种疾病模型将对我们寻找肌病特别是caveolinopathy的关键靶点具有重大意义，同时，我们的结果也提示NF-κB信号通路可能参与caveolinopathy疾病的发病过程。