脑卒中遗传危险因素的交互作用研究

• 作 者: 申春朵
• 机 构: 北京协和医学院
• 出 处: 中国协和医科大学 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
• 发表日期: 2007年期
• 关键词: 遗传危险因素 脑梗 降维法 易感基因 传统危险因素 血清脂蛋白 神经系统疾病 交互作用 研究生学位论文 研究人群

脑卒中是一种高致死、高致残的神经系统疾病，给人类的生活带来了沉重的健康与经济负担。大部分脑卒中由多个易感基因和环境因素共同作用的结果，单个易感基因对表型的影响很小甚至检测不到，这种不完全外显率使得诊断易感基因很困难。同时，基因型和疾病表型间的复杂关系并不能通过简单加总单个位点的独立作用来充分解释，而是依赖于位点之间以及基因与环境之间的相互作用。因此，我们假设多个基因的共同作用能够增加脑卒中的发病风险。为了检验上述假设，我们在7个临床研究中心收集了2000名脑卒中患者(44.3％脑梗塞，28.3％腔梗和27.4％脑出血)和2000名对照，检测亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)、5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)、Notch3以及载脂蛋白A[apo(a)]这5个脑卒中易感基因的6个多态。血清脂蛋白A[Lp(a)]浓度被划分为二分类变量，同时研究它与脑卒中的相关性。脑卒中遗传危险因素之间的相互作用关系用多因素降维法(MDR)检测，并随后用多元logistic回归分析验证。MDR方法发现，MTHFR 677C／T多态、ALOX5AP 2354T／A多态和Lp(a)水平之间存在显著的相互作用，P＜0.001。多元logistic回归模型校正了传统危险因素后发现，上述相互作用依然显著存在。且研究人群中携带MTHFR 677TT／ALOX5AP 2354AA／Lp(a)≥30 mg／dL的个体发生脑梗塞的风险增加了4.4倍；进一步按照年龄分层后，仅在男性中检测到极强的相关关系(OR=10.419；95％CI，2.602-41.749；P=0.001)；而在女性中相关关系变得不再显著(OR，0.571；95％CI，0.114-2.852；P=0.494)。研究结果表明，多个遗传危险因子的共同作用能够显著增加脑卒中的发病风险。因此对于多因素复杂疾病，综合分析微效基因的相互作用有助于了解个体易患脑卒中的遗传学背景，从而为脑卒中的个体化医疗提供科学依据。