【摘 要】
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天然产物姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、神经保护和抗阿尔茨海默病等多种生物活性,但因为自身结构稳定性较差,生物利用度低,限制了其临床应用。阿尔茨海默病(AD)是一种慢
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天然产物姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、神经保护和抗阿尔茨海默病等多种生物活性,但因为自身结构稳定性较差,生物利用度低,限制了其临床应用。阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,p-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集形成老年斑(senile plaque, SP)是AD的典型病理学特征之一。因此,发展靶向p-淀粉样蛋白的小分子探针,结合现代影像技术,对AD患者进行早期诊断,具有非常重要的意义。本论文利用姜黄素的自身生理活性优势,进行适当的结构改造得到系列姜黄素类似物,筛选可用于AD早期诊断的靶向老年斑的分子探针。(1)对姜黄素进行双羰基结构的改造,利用计算机辅助分子设计,并结合相关参考文献,进行综合筛选,确定所设计的姜黄素类似物。(2)参考相关文献,确定目标化合物的合成路线,在合适的实验条件下对目标化合物2a-2c和4a-4g进行合成、分离和纯化,并且用核磁共振对化合物进行结构表征。(3)通过受体的放射性配基结合分析(RBA)实验对所设计的姜黄素类似物进行结合力的测定,筛选出一些与靶点蛋白结合活性较高的小分子化合物。从实验结果可以看出化合物2c、4a、4d、4f和4g等与受体蛋白Aβ有较优的结合力。AD脑组织切片荧光染色实验表明化合物4d与老年斑结合良好,具有较高的特异性。对化合物4g进行生物学在体分布实验,考察了4g在主要脏器不同时间点的分布情况,通过实验结果可以看出药物可以透过血脑屏障,同时还有着较高的脑摄取率和适当的脑清除率,符合阿尔茨海默病分子探针药代动力学的要求。(4)在之前的研究基础上,结合文献报道,设计出含氟的姜黄素类似物以期用作磁共振显像小分子探针,实验结果表明,小分子可以通过血脑屏障,但RBA实验结果表明化合物与Ap的结合力较弱,有待进一步改进。
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