【摘 要】
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RNA选择性剪接（AS）是基因产生转录组、蛋白质组复杂性和多样性的关键机制,并在神经系统发育与正常功能维持中广泛存在。既有大量研究显示,AS的错误调控与人类神经退行性和认知疾病如阿尔茨海默症（Alzheimers disease,AD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS）、强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy,DM）以及神经发育
【基金项目】
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国家自然科学基金（31771592,31401107）； 中国博士后科学基金会（2015T80476,2014M560369）；
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RNA选择性剪接（AS）是基因产生转录组、蛋白质组复杂性和多样性的关键机制,并在神经系统发育与正常功能维持中广泛存在。既有大量研究显示,AS的错误调控与人类神经退行性和认知疾病如阿尔茨海默症（Alzheimers disease,AD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS）、强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy,DM）以及神经发育疾病自闭症（Autism spectrum disorder,ASD）等相关。但是,在众多已经检测到的AS事件中,究竟哪些事件提供了重要的生物学功能并未完全探明。因此,系统探索和定义AS在疾病背景下的作用,对了解人类遗传性神经疾病的发生、发展的分子基础具有重要意义。针对RNA选择性剪接与神经精神疾病发生相关联的机制,本项研究工作分为以下两部分:一、探究RNA剪接因子HNRNPA1在神经退行性疾病中的新作用。我们的研究揭示了RNA剪接因子HNRNPA1是1型强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy type 1,DM1）的一个新致病因子。它在DM1中的作用与CELF1（已经被证明的DM1致病明星分子）相类似。HNRNPA1蛋白水平在正常发育过程中会逐渐下调,但在DM1患者中却表现出明显的上调,同时也可以促进DM1相关基因剪接形式由成年向胚胎形式的转变。但是HNRNPA1与CELF1作用的DM1靶位点池并不完全重叠。我们的研究结果证明DM1疾病特别是选择性剪接异常的发生是MBNLs功能丧失,CELF1和HNRNPA1异常上调所致的综合作用结果;二、探索认知障碍基因即ASD相关基因Neurexins（Nrxns）选择性剪接调控的机制及生理意义。我们的研究结果表明,Nrxns小外显子AS3、AS6的AS可受神经特异性RNA剪接因子SRRM3、SRRM4调控,其选择性剪接依赖于神经活性的变化。并且,我们的实验结果还表明,Nrxns小外显子AS3、AS6的AS会影响Nrxns对突触后标记分子PSD95和Gephyrin的募集,提示AS3、AS6的选择性剪接可能也参与调控兴奋性与抑制性突触的平衡。但是对于Nrxns小外显子AS与高级神经活动更为相关的潜在生理学意义,目前还缺乏研究证据,仍需要进一步探索。
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