【摘 要】
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药物研发因周期漫长、耗资巨大,而且风险较高,导致新药研发成功率较低。药物重定位指通过各项技术对已有药物预测其新的适应症,可用于缩短药物研发过程,并降低研发成本和风险。随着基因组学和药物信息学数据的不断积累和开放,药物重定位已进入到理性设计和实验筛选相结合的阶段,其计算预测技术已成为生物信息领域中的重要研究课题。图神经网络是机器学习中赤手可热的研究方向之一,已成功地应用到图像识别、自然语言处理、推荐
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药物研发因周期漫长、耗资巨大,而且风险较高,导致新药研发成功率较低。药物重定位指通过各项技术对已有药物预测其新的适应症,可用于缩短药物研发过程,并降低研发成本和风险。随着基因组学和药物信息学数据的不断积累和开放,药物重定位已进入到理性设计和实验筛选相结合的阶段,其计算预测技术已成为生物信息领域中的重要研究课题。图神经网络是机器学习中赤手可热的研究方向之一,已成功地应用到图像识别、自然语言处理、推荐系统等多个领域。由于药物分子可自然地以图的形式表示,因此,将图神经网络应用到药物重定位问题中以提取药物分子的相关特征,可有效地增强模型的学习能力,提高药物重定位中各类任务的预测性能,从而为大规模实验筛选提供潜在线索,进一步降低成本,缩短研发周期。本文面向基于图神经网络与表示学习的药物重定位预测技术。对药物重定位研究中涉及的四种预测任务进行研究,主要贡献如下:（1）研究分子性质预测任务。针对传统分子表示方法过度依赖于人工提取特征和领域知识的问题,提出了一种基于嵌入算法的端到端深度学习框架Smi2Vec-Bi GRU,它基于Smi2Vec嵌入算法以提取分子序列的特征,采用双向的门控循环神经网络从正反方向中提取序列的上下文信息,预测药物分子的毒性、生物活性等性质,实验结果表明与GCN等现有方法相比,提高了预测精度。（2）研究化合物与蛋白质相互作用预测任务。针对当前机器学习方法主要依赖化合物的一维序列或描述符特征,忽略了药物分子固有的结构信息等问题,提出了一种基于分子图表示的端到端深度学习框架Graph CPI,通过结合化合物的分子结构特征和蛋白质氨基酸序列信息,预测化合物与蛋白质间的相互作用,与Deep CPI等现有方法相比,提高了预测准确率。（3）研究药物与靶标结合亲和力预测任务。针对大多数基于模拟的方法严重依赖于领域知识且难以获取靶标的3D结构信息,且传统机器学习方法主要基于多种描述符特征,依赖于药物与靶标对的相似度等问题,提出了一种基于分子图和序列表示的端到端深度学习框架Deep GS,它采用嵌入方法结合卷积神经网络从SMILES字符和氨基酸序列中提取局部上下文特征。采用图注意力机制从分子图中提取药物的结构信息,结合药物的图结构信息和序列的局部上下文信息,预测药物与靶标间的结合亲和力,与Deep DTA等现有方法相比,提高了预测精度。（4）研究药物与药物相互作用预测任务。针对已有计算方法主要依赖于嵌入模型整合多源数据,忽略了药物与其他实体存在潜在关联信息的问题,提出了一种基于知识图谱的图神经网络端到端框架KGNN,通过在知识图谱中挖掘相关联的关系,有效地获取药物及其潜在的邻域实体信息。为提取知识图谱中的高阶结构和语义关系特征,对知识图谱中每个实体的邻域进行学习,作为它们的局部感知域,将邻域信息与来自当前实体表示的偏差进行聚合,以对高阶拓扑信息进行建模并获得潜在的药物实体相关性特征,与基于矩阵分解等四类基准方法相比,提高了模型预测准确率。
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