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组合化学是近二十几年来兴起的一门新学科,它通过合成构建单元的所有可能组合制备化学库,并结合高通量筛选寻找性能优良的新化合物,而成为现代新药研发领域的重要手段。但是出于合成技术、成本和效率等多方面的考虑,库的全列举并不符合经济高效的需求,因此应用计算机技术对组合库进行合理设计的虚拟组合化学应运而生。
虚拟组合化学是组合化学技术与计算机辅助药物设计方法相结合的产物,包括合成砌块的选择、库的构建方式、库的优化等几方面的内涵。随着对药物分子与靶标之间的作用模式的广泛了解,一般在合成砌块的选择上,结合“骨架跃迁”、“优势结构”等药物设计理念来进行优选；而组合库的构建方式可根据合成砌块的连接顺序而分为两种,一种是各反应试剂砌块之间顺序连接的方式,另一种则是骨架上多个连接点与功能基砌块的同时连接的方式;在库的优化方式上,早期主要为针对合成砌块选择时的优化,从而使组合库的多样性最大化,现主要是对整个组合库的性质进行优化,为特定的目标设计集中库,以满足药物研发的需要。
但是,传统的组合库设计软件往往只能对单一的性质如多样性进行优化,并不能胜任类药性质等多目标优化的需要。Gillet等人首次将多目标遗传算法引入到组合库设计中来,开发了MoSELECT软件,实现了多目标的同时优化。该软件在设计方法上属于基于配体的方法,较难与基于结构的设计方法兼容,也难以适用于基于骨架的设计方法,在应用上有一定的局限性。由此,本研究从合成砌块的获取开始,进行了递归骨架分析、基于多目标遗传算法的组合库设计以及分子对接模块中打分函数的靶点适应性研究等一系列探索,建立了一套较为完整的组合库设计方法。期间,我们建立了骨架数据库ScafBank,研制了组合库设计软件CCLab,并开发了激酶靶点特异性的打分函数Kinase-PMF。
在第一部分工作中,我们对商业可得的小分子数据库(ZINC数据库),活性分子数据库(MDDR数据库)以及上市药物数据库(DrugBank)进行了递归骨架分析,从近4800000个分子中识别出241824个骨架,建立了可供公众查询的骨架数据库ScafBank。并采用逆合成分析程序对上述的分子数据库进行了基于反应类型的碎片化分析,获得了可直接作为合成砌块的功能基团数据。
随后,我们采用骨架-功能基的组合库构建方式,以分子相似性,分子多样性,类药性,合成可行性等性质作为考察目标,开发了基于多目标遗传算法的虚拟组合库设计软件CCLab。并应用该软件设计了组蛋白去乙酰基化酶(HDAC)抑制剂的虚拟组合库。我们对设计的化学库进行了实际合成,目前正在进行体外生物活性评价。
最后,我们应用知识型的打分方法PMF,开发了以激酶家族为靶标的靶点特异性打分函数kinase-PMF。与其他八种常见打分函数进行了比较,发现kinase-PMF可以找到更多的晶体结构构象,类活性构象识别率为74.2％,远高于母体PMF04打分函数和同类型的PMF(SYBYL)打分函数。而在细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2为靶点的虚拟筛选研究中也发现,kinase-PMF可以良好区分活性化合物和干扰化合物,在打分最好的5％的范围内其活性分子的富集率可以达到100％,而其他方法在此范围内的最好结果只有60％。
本论文的研究结果表明,这套从骨架分析到构象选择的组合库设计方法有较好的兼容性和实用性,能够为药物化学家提供骨架信息进行骨架跃迁等相关的药物设计,可实现多目标优化的组合库设计以及对激酶靶标活性构象的准确选择,是药物设计中的有力工具。