【摘 要】
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目的:铜与镍均是生物毒性很强的重金属元素,并容易在体内蓄积,对人体健康造成严重的威胁。大量的动物实验表明肾脏是其共同的靶标,且二者均可引起内质网应激并造成细胞凋亡。肾细胞过度凋亡造成的细胞增殖与凋亡之间的紊乱是肾脏损伤甚至衰竭的重要原因,ER应激介导的凋亡方式是新发现的诱导细胞凋亡的途径之一。内质网途径主要通过激活Caspase-12,CHOP和JNK通路直接介导细胞凋亡。许多刺激会破坏内质网的稳
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81673207）砷调控膀胱上皮细胞 HER2 过表达的分子机制及其在下游肿瘤的相关信号通路的作用；
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目的:铜与镍均是生物毒性很强的重金属元素,并容易在体内蓄积,对人体健康造成严重的威胁。大量的动物实验表明肾脏是其共同的靶标,且二者均可引起内质网应激并造成细胞凋亡。肾细胞过度凋亡造成的细胞增殖与凋亡之间的紊乱是肾脏损伤甚至衰竭的重要原因,ER应激介导的凋亡方式是新发现的诱导细胞凋亡的途径之一。内质网途径主要通过激活Caspase-12,CHOP和JNK通路直接介导细胞凋亡。许多刺激会破坏内质网的稳态,在持续的内质网应激下,内质网功能得不到恢复,则会启动凋亡程序。铜镍联合暴露是否通过内质网应激介导的凋亡途径引起肾脏损伤鲜见报道,并初步以内质网应激为切入点探讨铜镍对肾脏损伤是否具有交互作用,为阐明铜镍对小鼠肾脏内质网应激介导凋亡是否具有交互作用提供依据。实验方法:60只6-8周龄的雄性昆明小鼠,随机分为4组,每组15只。采用自由饮水的方式进行染毒,染毒周期为12周。对照组饮用蒸馏水、铜暴露组的剂量为150ppm Cu SO4、镍暴露组的剂量为300ppm Ni SO4·6H2O、联合染毒组的剂量为150ppm Cu SO4+300ppm Ni SO4·6H2O。每周称体重一次,并观察动物的毛发情况和精神状态等。染毒结束后,记录小鼠体重。检测反映肾功能的指标;用微波消解法和火焰原子吸收法检测小鼠肾铜和肾镍的含量;HE染色观察肾脏组织的病理变化;Tunel染色观察小鼠肾组织的凋亡情况;检测GRP78,ATF4,CHOP,p-JNK和Caspase-12的蛋白表达水平。结果:1、铜镍联合暴露对小鼠一般情况的影响:各组小鼠体重呈时间依赖性增加,但差异无统计学意义（P>0.05）。2、检测小鼠肾铜肾镍含量。3、铜镍联合染毒对小鼠肾脏损伤的毒性作用:HE染色观察发现染毒组小鼠肾小管排列紊乱,肾小管上皮细胞空泡样变性,肾小球萎缩且周围有炎性细胞浸润。接下来进一步检测了小鼠的肾功能指标。与对照组相比,各染毒组小鼠血清肌酐、尿肌酐、尿蛋白和血尿酸含量显著升高（P<0.05）。各染毒组小鼠的尿素氮含量均低于对照组,差异无统计学意义（P>0.05）。铜镍联合暴露组与单独的铜及镍暴露组小鼠血清肌酐、尿肌酐、尿素氮和血尿酸相比无统计学意义（P>0.05）。铜镍联合暴露组与单独的铜暴露组小鼠尿蛋白含量相比显著升高（P<0.01）。析因分析结果表明,铜镍对小鼠血清肌酐和尿肌酐水平不存在交互作用,对小鼠血尿酸和尿蛋白水平存在交互作用。4、铜镍联合染毒对小鼠肾脏内质网应激介导的凋亡的影响:Tunel染色结果显示,各染毒组小鼠的肾细胞凋亡的数量明显增多,联合染毒组最为显著。与对照组相比,各染毒组小鼠肾脏中GRP78、ATF4、CHOP、p-JNK和Caspase-12的蛋白相对表达水平显著（P<0.05）。铜镍联合暴露组与单独的铜暴露组和镍暴露组相比,GRP78和Caspase-12蛋白相对表达水平显著升高（P<0.05）。铜镍联合暴露组与单独镍暴露组相比,CHOP蛋白相对表达水平显著升高（P<0.01）。铜镍联合暴露组与单独的铜暴露组和镍暴露组相比,ATF4和p-JNK蛋白相对表达水平无统计学意义（P>0.05）。析因分析的结果表明,铜和镍联合暴露对GRP78、p-JNK、ATF4和Caspase-12蛋白表达水平不存在交互作用,对小鼠肾脏CHOP蛋白相对的表达水平存在交互作用。结论:1、铜与镍联合暴露导致肾功能的改变,并对尿酸具有拮抗作用,且镍拮抗了铜对尿蛋白水平的影响。2、铜与镍联合暴露可能激活内质网应激介导的凋亡途径,且镍拮抗了铜对CHOP蛋白表达水平的影响。
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