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感染性休克和脓毒症引起的多器官功能障碍综合征是临床患者面临的常见问题。尽管抗感染治疗已取得很大进展,但脓毒症死亡率依然很高。急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是由多种病因和病理机制所致以肾功能迅速下降为特征的常见临床综合征,流行病学研究表明,AKI在临床重症监护患者中死亡率高达70%,而46%~48%AKI由脓毒症所致。AKI是临床常见危重病,而细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)所导致的脓毒症是引起AKI的常见病因,病死率高,其病理改变可能与LPS诱导的炎症和氧化应激有关,目前无理想的预防和治疗手段。过氧化物酶增殖体活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)属于核受体超家族,是配体依赖性核受体转录因子。罗格列酮(rosiglitazone,RSG)是人工合成的PPARγ配体,其通过激活PPARγ转录水平调节下游靶基因而发挥作用。近年有研究表明,PPARγ具有抗炎和抑制氧化应激作用,但RSG是否可对抗LPS所致肾脏炎症和氧化应激以减轻急性肾损伤目前不清楚。本课题研究了RSG对LPS所致小鼠急性肾损伤的保护作用并从抗炎和抑制氧化应激作用探讨了其可能的保护机制,以期为PPARγ激动剂应用于AKI保护提供实验依据。目的:明确PPARγ激动剂RSG对LPS所致小鼠急性肾损伤的保护效应,从抗炎作用和抑制氧化应激揭示其保护LPS诱导急性肾损伤的机制。方法:1.取32只雄性小鼠随机分为4组:对照组、RSG组、LPS组和RSG+LPS组。LPS组经腹腔注射给予小鼠单剂量LPS(2 mg/kg);RSG+LPS组于LPS注射前连续4天经口灌胃给予RSG(10 mg/kg)。LPS注射后6 h采血并取肾脏组织。部分肾脏组织用于HE染色并观察肾脏病理学损伤;分别用RT-PCR和ELISA检测肾脏和血清炎性因子水平;用Western blotting检测肾脏NF-κB p65磷酸化水平。2.取48只雄性小鼠随机分为6组:对照组、RSG组、LPS 6 h组和24 h组,RSG+LPS6 h和24 h组。LPS组小鼠经腹腔注射给予单剂量LPS(2 mg/kg);RSG+LPS组于LPS注射前连续4天经口灌胃给予RSG(10 mg/kg)。LPS注射后6 h和24 h取小鼠血清和肾脏组织。部分肾脏用HE染色并观察肾脏病理学损伤;用全自动生化分析仪检测小鼠肾功能水平;用生化方法检测肾脏还原型GSH和MDA水平;用real time RT-PCR检测肾脏氧化应激相关基因表达水平;用Western blotting检测肾脏NADPH氧化酶亚基NOX-2和NOX-4蛋白水平。结果:1.RSG预处理明显减轻LPS所致肾小管结构损伤并减少炎性细胞浸润;RSG预处理抑制LPS引起小鼠血清KC和TNF-α升高并抑制LPS所致肾脏趋化因子(KC和Mcp-1)和促炎因子(TNF-α和Il-1β)上调;RSG预处理明显抑制LPS所致小鼠肾脏NF-κB p65磷酸化。2.RSG预处理明显减轻LPS所致肾小管破坏和肾功能损害;RSG预处理抑制LPS所致肾脏MDA水平升高;RSG阻断LPS上调肾脏P47 phox m RNA表达;RSG抑制LPS诱导肾脏NOX-2和NOX-4蛋白升高。结论:1.PPARγ激动剂罗格列酮对LPS所致急性肾损伤具有保护作用。2.罗格列酮对LPS所致急性肾损伤保护作用机制与其抗炎和抑制肾脏氧化应激反应有明显关系。