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目的：评价滋阴方六味地黄丸、益阳方金匮肾气丸单用及二方择时共用对肾虚衰老模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal-Thymus，HPAT)轴、抗氧化能力及物质代谢的影响作用，探讨择时合用滋阴、益阳方延缓衰老的作用机制，以揭示肾虚衰老的内涵，指导临床用药。 方法：以D-半乳糖皮下注射联合糖皮质激素地塞米松腹腔注射建立肾虚衰老大鼠模型，分别给予模型大鼠灌服六味地黄丸、金匮肾气丸、六味地黄丸（早服）合金匮肾气丸（晚服）、金匮肾气丸（早服）合六味地黄丸（晚服）。检测HPAT轴相关指标、抗氧化相关指标，并进行血清代谢组学分析。取脾脏、胸腺、肾上腺称重，计算脏器指数，采用放射性免疫法检测血清皮质醇(Cortisol，COR)、血浆促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropinreleasehormone，CRH)的含量，酶联免疫方法检测血浆促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropinhormone，ACTH)的含量，采用流式细胞法测定外周全血CD4+、CD8+，HE染色法检测左侧肾上腺、胸腺组织病理变化，应用透射电镜观察下丘脑、垂体超微结构的变化，采用比色法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathioneperoxidase，GSH-Px)及肝脏超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase，SOD)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的含量，应用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(Ultraperformanceliquidchromatography-quadrupoletimeofflight-massspectrometry,UPLC-QTOF-MS)分析检测各组别大鼠血清的内源性代谢组分。 结果：1.与正常对照组相比，模型对照组肝SOD水平显著降低，MDA含量显著升高，血清GSH-Px水平显著降低。滋阴方、益阳方单用及择时合用均可显著上调肝SOD水平、血清GSH-Px水平，降低肝MDA含量，从而增强肾虚衰老模型大鼠的抗氧化能力。 2.模型对照组肾上腺指数较正常对照组显著降低，益阳组、滋阴益阳组、益阳滋阴组肾上腺指数较模型对照组显著升高;胸腺及脾脏指数各组之间无显著差异。 3.与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清COR含量显著降低，血浆ACTH、CRH含量显著升高，下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adre-nalaxis，HPA)轴功能紊乱。滋阴方可显著降低CRH含量;益阳滋阴方可显著降低ACTH、CRH含量;滋阴益阳方可显著升高COR含量，并显著降低ACTH、CRH含量;滋阴方、益阳滋阴方、滋阴益阳方针对HPA轴功能紊乱的不同环节有一定的改善作用，其中以滋阴益阳方改善作用较优。 4.模型对照组CD8+水平较正常对照组显著降低，CD4+/CD8+显著升高，细胞免疫功能紊乱。应用滋阴方可显著下调CD4+/CD8+水平;应用滋阴益阳方可显著上调CD8+水平，并显著下调CD4+/CD8+水平。滋阴方、滋阴益阳方能不同程度的调节细胞免疫功能紊乱，以滋阴益阳方改善作用较优。 5.与正常对照组相比，模型对照组大鼠肾上腺皮质束状带大部分细胞的脂质耗减，细胞排列不规则，束状带与网状带不易区分，肾上腺产生退行性变化。滋阴方、益阳方单用及择时合用均能够减轻肾上腺的退行性变化，使肾上腺皮质三层结构较清晰，束状带细胞脂质较丰富，其中以滋阴益阳方改善作用较显著。肾虚衰老模型也引起了胸腺组织的病理改变，胸腺细胞分布较疏松，脂肪、结缔组织增多，滋阴方、益阳方单用及择时合用可使胸腺细胞数量增多，分布较致密，对病理变化有一定的改善作用，而各给药组之间无显著差异。 6.电镜观察下丘脑、垂体超微结构发现，模型对照组下丘脑神经细胞内可见内质网轻度扩张，粗面内质网脱颗粒，髓样小体生成，线粒体嵴扩张，空泡化的病理性变化，各个给药组细胞结构正常;模型对照组垂体神经细胞内可见内质网轻度扩张，粗面内质网脱颗粒，髓样小体生成，高尔基体轻度扩张的病理性变化，各个给药组细胞结构正常。滋阴方、益阳方单用及择时合用可以改善肾虚衰老模型引起的下丘脑和垂体细胞超微结构的损伤。 7.代谢组学分析发现，模型对照组与正常对照组之间的代谢物差别最大，而给药的4组样本介于模型对照组与正常对照组之间，提示滋阴方、益阳方单用及择时合用对于肾虚衰老模型引起的代谢紊乱具有修复作用，其中以滋阴益阳组与正常对照组最接近，证明其修复作用最强。初步鉴定出10个对正常对照组与模型对照组之间区分具有意义的内源性代谢物，这些化合物主要以脂类代谢物为主，有显著性差异的代谢物主要涉及甘油磷脂代谢、甘油脂代谢、磷脂酰乙醇胺生物合成以及磷脂酰胆碱生物合成途径。 结论：1.肾虚衰老模型大鼠表现为抗氧化能力降低，HPAT轴形态与功能紊乱（肾上腺指数降低、肾上腺和胸腺组织病理损伤、下丘脑和垂体超微结构变化、HPA轴功能紊乱、细胞免疫功能紊乱），脂类代谢异常为主的代谢紊乱。 2.滋阴方六味地黄丸、益阳方金匮肾气丸单用及择时合用均可不同程度的延缓肾虚衰老的进程，其作用机制可能与增强抗氧化能力而抑制自由基过氧化损伤、改善HPAT轴形态与功能的紊乱及修复代谢的途径有关，其中以滋阴益阳方的改善作用较全面。 3.本研究结果提示择时阴阳双补的方法对肾虚衰老模型大鼠的改善作用较单用滋阴方和单用益阳方更全面，推测在临床可能表现为益阳滋阴方的改善作用最强，验证了临床应用补肾阳药宜晨间服，补肾阴药宜晚间服，符合中医的“阳时养阳，阴时养阴”的理论，肾虚衰老患者的临床治疗方案应考虑顺应人体阴阳的昼夜变化特点以提高疗效。