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St John′s wort为金丝桃属植物提取物,对轻中型以及某些重型抑郁症具有很好疗效.无显著不良反应,被誉为天然氟西汀.该药在民间已有2000多年的使用历史.作为一种传统的天然药物,St.John′s wort一直被当作安全有效药物广泛应用.然而,自1998年以来,临床陆续发现,由于药物代谢和转运的诱导,St.John′s wort和华法令、环孢霉素、口服避孕药等多种药物合并治疗时往往出现药物相互作用,导致严重不良反应.2000年,Moore LB等首次发现,St John′s wort为Pregnane X Receptor(PXR)受体激动剂.PXR是1998年以来人们得以功能确定的新的孤核受体.PXR参与CYP3A4、ABCB1(MDR1)等代谢与转运蛋白基因表达调控,还对胆汁新陈代谢也具有重要调节作用.是机体感知并调动对外源性物质进行有效处置的重要枢纽.根据PXR受体研究的相关体外实验结果以及其配体St John′s wort在临床引发药物相互作用情况,St Johns wort被普遍认为对多种P450酶活性具有调控作用.然而,该课题立项时,此方面尚无体内系统研究.就此,我们开始研究St Johns wort对体内P450酶活性影响.由此观察PXR受体激活后的P450酶活性的整体变化情况.为进一步探讨St Johns wort对CYP2C19酶活性诱导作用的临床意义,课题选取了奥美啦唑作为代表,采用同样的临床试验方案,观察了st johns wort和CYP2C19底物药物合并治疗时,St Johns wort对奥美啦唑及其代谢产物药代动力学的影响.结果发现,服用St Johns Wort两周后,CYP2C19催化生成的产物5羟奥美拉唑的Cmax和AUC仅在2C19野生基因受试者中分别增加50％和45％,而在2C19突变基因型中无显著改变.由此进一步证实st johns wort对CYP2C19酶活性的诱导,且其效应表现出基因型依赖性.实验还发现,和其他文献报道一致,st johns wort对CYP3A4酶活性具有显著诱导作用.其代谢产物奥美拉唑砜在CYP2C19强、弱代谢基因型受试者中的C<,max>分别增加160.3±45.5％和1 55.5±58.8％,AUC分别增加136.6±84.6％与158.7±101.4％.由于st johns wort对酶活性诱导所导致的代谢加速作用,母药奥美拉唑体内治疗浓度显著降低.强代谢和弱代谢基因型组中峰浓度分别降低37.5±13.3％(p<0.05)和49.6±20.7％(p<0.05);血药时间曲线下面积分别降低37.9±21.3％和43.9±23.7％.这样程度的改变显然会导致奥美啦唑治疗失败或治疗补充分.因此,临床上同时应用这两种药物进行治疗时,应相应调整奥美拉唑的给药剂量.在查明PXR受体激动药St Johns Wort对P450酶活性影响及其临床意义阐述的同时.我们注意到,受试者个体酶活性的诱导性具有显著个体差异.这种诱导性个体差异可能由PXR基因遗传多态性所决定.为验证这一假设的合理性,我们展开了PXR基因变异研究.根据PXR基因序列,我们从4外显子上游以及7外显子下游设计4.3 kb片断PCR引物对.同时,收集并提取了98例DNA标本,对它们进行PXR扩增.经过纯化.对4、6及7外显子及附近内含子片断进行测序和分析.