【摘 要】
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抗高血压药物一直是药学研究的热点和重点。TJ0711是华中科技大学同济药学院自主合成的,具有独立知识产权的全新化合物。前期试验表明,TJ0711是一种选择性α1/β1受体阻断剂,
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抗高血压药物一直是药学研究的热点和重点。TJ0711是华中科技大学同济药学院自主合成的,具有独立知识产权的全新化合物。前期试验表明,TJ0711是一种选择性α1/β1受体阻断剂,对α1受体和β1受体的阻断强度接近,具有良好的降压效果,不良反应小。经大鼠灌胃给药后,TJ0711吸收迅速,但是生物利用度较低。 本研究首先对TJ0711的物理化学性质进行了探索。采用电位滴定法,测定了TJ0711在5种不同比例甲醇/水混合溶剂中的表观酸碱解离平衡常数 psKa,继而使用Yasuda-Shedlovsky外推方法计算出 TJ0711在纯水中的酸碱解离平衡常数 pKa为8.13 mol·L-1。通过将TJ0711盐酸盐在水、pH1.2溶液、pH4.5溶液、pH6.6溶液、pH7.4溶液、pH9.2溶液、人工胃液、人工肠液中37℃下孵育12h,并对药物浓度进行测定,本研究考察了TJ0711·HCl在不同溶液中的稳定性。结果显示,TJ0711·HCl在上述溶液中均可保持稳定,说明TJ0711·HCl在胃肠道环境中受pH影响很小,12h内无降解发生。 其次,本研究采用大鼠小肠单向灌流在体模型,采用含有5μg·mL-1 TJ0711·HCl的灌流液对大鼠的十二指肠、空肠、回肠进行灌流,比较小肠各段TJ0711·HCl的吸收速率常数 Ka及有效渗透系数 Peff,确定 TJ0711·HCl的主要吸收部位;采用含有5μg·mL-1、10μg·mL-1、25μg·mL-1、50μg·mL-1 TJ0711·HCl的灌流液对大鼠的空肠进行灌流,比较各浓度下TJ0711·HCl的Ka及Peff,明确其在小肠的跨膜转运机制;采用不含 P-gp抑制剂环孢菌素 CsA及含有5μg·mL-1、10μg·mL-1环孢菌素 CsA的5μg·mL-1 TJ0711·HCl灌流溶液于回肠对大鼠进行单向灌流,考察外排药泵P-gp对其吸收的影响。试验结果表明,TJ0711·HCl在小肠各段吸收均良好,没有特定的吸收部位;TJ0711·HCl的吸收不存在饱和性,揭示其跨膜转运机制为被动扩散;加入P-gp抑制剂前后对TJ0711·HCl的吸收没有显著影响,提示TJ0711·HCl或许并不是P-gp的底物。
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