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目的:本课题旨在采用乳化-冷冻干燥技术直接制备黄体酮纳米晶注射液。通过处方筛选、制备工艺优化,制得粒径均匀且稳定性良好的黄体酮纳米晶注射液,并对所制备的黄体酮纳米晶注射液进行体外、体内的初步评价。方法:采用乳化法制备黄体酮微乳剂,再结合冷冻干燥技术来除去溶剂以获得黄体酮纳米晶粉针剂,以粒径、粒径分布(PDI)、ζ-电位为指标对处方和工艺进行筛选;结合差式扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRD)、扫描电子显微镜(SEM)以及傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)对黄体酮纳米颗粒的结构和晶型进行表征;通过体外溶出度实验考察黄体酮纳米晶注射液的体外溶出行为;建立LC-MS联用法以测定SD大鼠的血药浓度,以市售黄体酮油注射剂为参比,研究黄体酮纳米晶注射液在SD大鼠体内的药代动力学行为;通过研究实现了乳化、冷冻干燥直接制备黄体酮纳米晶注射液,与介质研磨法相比,本方法可以避免污染,防止降解。结果采用优化的处方和工艺制得的黄体酮纳米晶粉针剂成形良好,疏松多孔,加入生理盐水后能够轻易分散。获得的纳米晶注射液粒径分布集中(PDI值在0.28左右),在700 nm左右,且具有一定的ζ-电位(-6.0左右)。在25℃的室温条件下进行的稳定性研究表明混悬剂能够在6天内保持良好的稳定性。而冻干粉针剂在4℃的条件下贮藏3个月,仍能保持良好分散性。差示扫描量热法分析显示,黄体酮纳米晶注射液的熔融吸热峰与黄体酮原料药特征吸热峰类似,相变温度未发生大的改变。X射线粉末衍射结果表明,黄体酮原料药和纳米晶注射液的特征衍射峰基本吻合。红外光谱图显示,化合物吸收峰未发生改变,表明纳米晶无新的化学键产生,二者具有相同的化学结构和官能团。综合以上表征,说明黄体酮纳米晶注射液晶型稳定,与原料药一致。体外溶出试验显示,相比于原料药,黄体酮纳米晶颗粒的溶出速度有了明显的提高,在0.083 h内释放超过94%。而体内药动学研究表明,黄体酮纳米晶注射液的达峰时间为0.50±0.39 h,显著短于市售黄体酮油注射剂,Cmax和AUC0-∞分别为93.35±28.28μg/L和314.66±36.38μg/L*h,是后者的3.76倍和1.85倍。黄体酮纳米晶注射液的安全性评价试验显示注射液的pH值在4-9的范围内,符合注射液质量要求。结论:采用乳化法结合冷冻干燥技术制备的黄体酮纳米晶注射液的颗粒细小,粒径分布集中,稳定性良好,为单一的稳态晶型。体外溶出度实验和体内药动学研究表明,制备的纳米晶注射液溶出速率得到了明显改善,且生物利用度高于市售油注射剂。该制备方法能耗低,制备工艺简单,易于实现工业化生产。本研究为改善难溶性药物的溶出速率及提高生物利用度提供了参考和思路。