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雷公藤是临床上治疗类风湿性关节炎的常用中药，近年研究表明雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗癌等活性，但由于严重的毒性反应使其应用受到极大限制。雷公藤的毒性作用机理较为复杂，本文从代谢角度对雷公藤主要成分的毒性作用和解毒过程进行探讨，首先对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮在肝微粒体和大鼠（小鼠）体内的生物转化进行了研究，并在此基础上初步阐明了雷公藤甲素药物代谢与其毒性的相关性。
1.雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的生物转化研究
本文应用高分辨液质联用和在线氢氘交换技术对雷公藤两种主要二萜内酯类成分（雷公藤甲素和雷公藤内酯酮）的体内外代谢产物进行了鉴定。研究中采用了多种数据采集和数据后处理技术，包括子离子扫描、数据依赖的二级质谱扫描、中性丢失过滤、提取离子流色谱、质量亏损过滤技术等，通过一级、二级甚至三级质谱数据对代谢产物结构进行解析。结果表明液相色谱-高分辨多级质谱联用技术及多种数据采集和后处理方法在药物代谢物快速鉴定中具有很大优势，以上技术的联合使用使得代谢产物鉴定更加全面准确。另外，本章还对雷公藤甲素的主要反应性代谢产物进行了体外合成并用核磁共振技术确定结构。
对大鼠肝微粒体、人肝微粒体体外孵育样本及大鼠尿液样本进行分析，共检测到雷公藤甲素Ⅰ相代谢产物38种，Ⅱ相代谢产物9种及反应性代谢产物21种;雷公藤内酯酮Ⅰ相代谢产物47种，Ⅱ相代谢产物3种，反应性代谢产物28种。二者生物转化途径类似，Ⅰ相代谢途径主要包括羟基化、环氧环开环和去氢，雷公藤内酯酮还可转化为雷公藤甲素;Ⅱ相代谢途径包括葡糖醛酸结合及硫酸结合;反应性代谢产物则主要是Ⅰ相代谢产物的谷胱甘肽结合物以及相应的水解产物。以上多数代谢产物均为首次报道。
2.雷公藤甲素毒性与代谢的相关性研究
本章建立了雷公藤甲素急性肝损伤的小鼠模型、抑制氧化代谢的小鼠模型及抑制谷胱甘肽合成的小鼠模型，并通过考察抑制氧化代谢及谷胱甘肽生成对雷公藤甲素毒性的影响，初步确定了雷公藤甲素毒性与其代谢的相关性。
以小鼠死亡数量、血清ALT、AST和ALP值及肝脏谷胱甘肽含量为观察指标，考察雷公藤甲素1.2mg/kg对小鼠的毒性作用，继而分别在氧化代谢酶活性和谷胱甘肽合成受到抑制的情况下给予雷公藤甲素，观察毒性作用的变化。
研究结果表明，抑制氧化代谢会导致雷公藤甲素的毒性、肝毒性均增强，说明雷公藤甲素的氧化代谢是解毒的过程;抑制谷胱甘肽的生成并不能加重雷公藤甲素的肝毒性，提示雷公藤甲素的肝毒性与谷胱甘肽消耗可能不相关。结果从代谢角度解释了雷公藤甲素在小鼠体内的肝毒性机理，这对其临床合理用药具有指导价值，并对类似结构候选化合物的结构改造具有一定的指导意义。