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流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病,每年影响数百万人的健康,造成比较严重的经济和社会问题。目前全球范围内流行的H5N1禽流感、H1N1甲型流感即属于其中的亚型,由于人类对流感病毒普遍缺乏免疫力以及人类感染H5N1禽流感病毒后的高死亡率,世界卫生组织认为这是对人类存在潜在威胁最大的疾病之一。但是到目前为止,人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段,这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。
流感病毒神经氨酸酶是存在于A型和B型流感病毒表面的一种包膜糖蛋白突起,在流感病毒的复制和感染周期中起着重要作用,其活性位点氨基酸残基的高度保守性使之成为抗流感病毒药物研究极具吸引力的分子靶标。以帕拉米韦(Peramivir)为代表的环戊烷类神经氨酸酶抑制剂的设计合成成功是继抗流感新药奥司米韦("达菲")后抗流感病毒药物研究的又—重大突破。本研究从文斯内酯出发,以简单、高效的路线合成出帕拉米韦,并以小鼠模型初步评价了帕拉米韦防治禽流感(H9N2)的效果。
通过改进帕拉米韦合成方法,以文斯内酯和2-乙基丁醛为主要原料,经催化开环、氨基保护、环化加成等步骤合成了帕拉米韦,通过1H NMR,13C NMR及MS等方法确定了中间体及目标化合物的结构。考察不同剂量和给药方式的帕拉米韦预防及治疗人工感染H9N2亚型禽流感病毒小鼠的药效。
合成帕拉米韦的总收率48.5％。帕拉米韦对感染小鼠的保护效果具有剂量和治疗时间依赖性。40 mg/kg剂量的帕拉米韦一次性肌注,对感染小鼠的保护率为100%。感染病毒后2天内给药疗效较好;
帕拉米韦对感染禽流感病毒小鼠具有显著的防治效果,肌注效果较好。在制备化合物4的过程中,使用钯碳代替了价格昂贵的二氧化铂,降低了成本;对该工艺过程进行了优化,简化了后处理操作。对化合物3和6的合成工艺进行了优化,提高了收率。
本文所采用的工艺路线无特殊试剂和苛刻操作条件,为工业放大奠定了扎实基础。