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目的:研究和评估新型选择性醛固酮拮抗剂依普利酮对CCI4诱导的大鼠肝纤维化的影响,及是否存在剂量依赖性,以期获得毒副作用小,治疗效果好,可长期服用的抗肝纤维化药物。
方法:将6周龄wistar纯系健康大鼠70只,雄性,随机分为6组:正常对照组(A组8只)饮水进食由佳木斯大学动物实验楼提供,皮下注射纯花生油2.5ml/kg,每周三次,模型组(B组22只)予每周三次皮下注射40﹪CCI4花生油造模,安体舒通大剂量组(C组10只)于造模同时给予100mg/kg*d灌胃,依普利酮低中高剂量组(D.E.F组各10只)于造模同时分别给予12.5mg/kg*d,25mg/kg*d,50mg/kg*d灌胃,2周4周末随机处死B组大鼠2只,观察造模情况,6周末造模成功,各组大鼠随机处死8只,取肝组织及采眼球血备用。做HE染色后评估肝纤维化程度,血清学检测肝功TBA、ALT、AST、ALB,放免法检测HA、LN、CⅣ、PCⅢ,免疫组化SABC法检测肝组织MMP-2、TIMP-1、TIMP-2的阳性面积比。
结果:通过HE染色评估肝纤维化程度及血清肝功(TBA、ALT、AST、ALB),放免法测HA、LN、CⅣ、PCⅢ和免疫组化的阳性面积比等指标的检测结果,经统计后发现:1)各组与正常对照组相比均有差异性(P<0.05或P<0.01);2)依普利酮中高剂量组和安体舒通大剂量组与模型组相比均有差异性(P<0.05或P<0.01);3)依普利酮高剂量组与安体舒通大剂量组相比有差异性(P<0.05);4)依普利酮高中低剂量组之间相比有差异性(P<0.05),呈剂量依赖性。
结论:对于CCI4诱导的大鼠实验性肝纤维化:1)依普利酮和安体舒通均有良好的预防实验性肝纤维化作用,且依普利酮疗效优于安体舒通;2)依普利酮治疗实验性肝纤维化呈剂量依赖性50mg/kg*d组效果最佳;3)依普利酮不能完全阻止肝纤维化发展;4)依普利酮可改善肝功,有抗肝细胞损伤作用;5)对细胞外基质HA、CⅣ、LN、PCⅢ及TIMP-1、TIMP-2、MMP-2的影响提示醛固酮及其受体有可能在肝纤维化的发生中发挥了作用,拓展了进一步研究肝纤维化发病机制的视野。