【摘 要】
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REV1蛋白是一种跨损伤DNA聚合酶，具有dCMP转移酶活性，可以在DNA损伤位点对面插入核苷酸、进行跨损伤DNA合成，从而使停滞的复制叉得以延续。REV1还具有骨架蛋白功能，可以结合其他
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REV1蛋白是一种跨损伤DNA聚合酶，具有dCMP转移酶活性，可以在DNA损伤位点对面插入核苷酸、进行跨损伤DNA合成，从而使停滞的复制叉得以延续。REV1还具有骨架蛋白功能，可以结合其他跨损伤合成(Translesion synthesis，TLS)聚合酶，在损伤位点附近帮助进行TLS聚合酶的切换，完成整个TLS过程。近年来的研究发现，REV1不仅在跨损伤合成中发挥作用，而且可能在修复双链断裂(Double strand break，DSB)损伤过程中也具有相应的功能。在酵母中，REV1会募集到DSB损伤位点附近，并影响DSB损伤修复过程;但在哺乳动物细胞中，REV1是否结合到DSB处并参与DSB的损伤修复还不是很清楚。 利用中国科学院动物所搭建的国内第一台激光点辐射显微镜辐射处理细胞，我们对GFP-REV1分布进行实时检测。实验的前期结果发现REV1可以被招募到激光诱发的双链断裂处，而且这种招募与REV1的泛素化结合域有关。为了进一步了解REV1被招募到DSB的调控机制，在本研究中，我首先建立了Rad18敲低的稳定细胞系，发现Rad18敲低细胞的PCNA的单泛素化水平与对照相比显著降低，REV1 foci的形成也显著减少。实验结果与文献报道中Rad18在TLS中的调节机制一致，从而证明了Rad18敲低的稳定细胞系的可靠性。接下来利用Rad18敲低的稳定细胞系，我发现REV1到激光引起的DSB损伤位点的招募在一定程度上是依赖Rad18的。然而在IR引起DNA损伤的细胞中很难检测到单泛素化的PCNA，我们考虑Rad18可能是通过影响其他分子调控REV1募集到双链断裂处。由于Rad18不仅调控PCNA的单泛素化，也调控FANCD2的单泛素化，而且FANCD2与REV1在复制foci共定位，因此我们推测Rad18通过影响FANCD2的单泛素化而影响REV1的招募。为了证实这个可能性，我又建立了FANCD2敲低的稳定细胞系。通过显微激光辐射实验我发现REV1到激光引起的损伤位点的招募在一定程度上也是依赖FANCD2的。总之，本研究的实验数据表明Rad18和FANCD2可能参与调节REV1到DSB损伤位点的招募。此外，我还帮助建立了微核实验体系并鉴定了一些可能与ICL修复相关的蛋白。
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