【摘 要】
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黄连素和吴莱萸碱分别是中药黄连和吴茱萸的主要生物活性成分。近年来的研究发现，黄连素与吴茱萸碱都具有多种抗肿瘤作用，包括抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤的
【出 处】
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中国科学院大学 中国科学院上海生命科学研究院 系统生物学重点实验室
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黄连素和吴莱萸碱分别是中药黄连和吴茱萸的主要生物活性成分。近年来的研究发现，黄连素与吴茱萸碱都具有多种抗肿瘤作用，包括抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤的恶性转化和转移等。同时，联合使用这两种中药成分可以显著提高其抗肿瘤效果，但其协同作用的分子机制依然不清楚。因此，我们首先在细胞水平上验证并详细分析了两者对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用，确定了二者的剂量效应范围及协同作用产生的浓度配比。发现二者合用可以显著协同抑制肝癌细胞BEL-7402的增殖能力。其次，我们利用RNAseq技术分析了黄连素和吴茱萸碱单独及联合处理肿瘤细胞后的差异基因表达谱。通过基因功能富集分析、网络整合分析我们发现了一些与其协同抑制肿瘤细胞增殖作用密切相关的差异表达基因如FZD1，GSK3B，CCND1，GLI1，SOS1和AKT3，讨论了药物通过改变这些基因的表达来抑制肿瘤细胞增殖的信号转导途径，我们推测这些基因在合用后的差异表达可能是黄连素、吴莱萸碱产生协同抗肿瘤作用的分子机制之一。此外，我们还通过网络整合分析及细胞生物学实验发现:黄连素处理6h后，细胞内NFKB1活性明显降低;而吴莱萸碱处理后，细胞内c-jun转录y因子活性明显降低;合用对这两两种转因子的活性均有抑制作用。同时，这两个转录因子都可以调节细胞增殖或凋亡相关基因（如CCND1和BCL-xl）的表达。这些可能是黄连素与吴茱萸碱协同抑制肿瘤细胞BEL-7402增殖的潜在分子机制。 另外，近年来的研究显示，一些天然药物如姜黄素、大豆异黄酮、吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷、没食子酸以及白藜芦醇等都可以改变肿瘤细胞内特异性microRNA的表达，从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性以及抑制肿瘤细胞的生长。因此，我们还利用基因芯片技术分析了药物处理后肿瘤细胞内的microRNA表达谱，通过构建mRNA-microRNA互作网络，我们推测了黄连素与吴茱萸碱可能通过调节不同的microRNA的表达从而协同的改变了特异性mRNA的翻译活性，最终产生一定的药理学协同效应。
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