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胰岛素是治疗全部I型糖尿病及一部分的II型糖尿病的必选药物,目前主要给药方式为控制饭后的血糖峰值和基础血糖的频繁注射。长期注射给患者带来了巨大的不便与痛苦,胰岛素的非注射给药将大幅提高患者的生活质量。在胰岛素的非注射给药方面,本课题组研究的相转化水凝胶微针技术具有制备简单、成本较低、安全性高且药效学实验表现良好等优点,在治疗糖尿病方面已取得突破性进展。但目前其作用相当于一种预混胰岛素药物,主要用于应对饭后的血糖峰值和餐间的基础血糖。这一制剂在动物药效学和药动学研究中显示了能够完全代替注射,而且方便携带、耐受温度变化、可在血糖过低时随时中止给药的一系列优点。另外,针对二型糖尿病,本课题组还开发了每月一针的艾塞那肽长效缓释微球注射剂,其单针剂量低于美国目前上市的每周一针剂型的单针剂量,月累计剂量为美国上市产品的1/5,而且没有血药浓度峰值,没有常见的噁心、呕吐、腹泻等副反应。这一超长效制剂充分发挥了艾塞那肽等GLP-1受体激动剂类药物的血糖响应性的智能降糖疗效。上述两项堪称超级药物的制剂分别存在着两项不足。对于胰岛素相转化微针贴剂来说,其生产过程远比常规的粉针剂复杂。本实验室新近发明的常温快速3D打印制造技术大大简化的未来的生产工艺,其质量控制环节没有合适的体外模型,难以像一般注射剂那样简便快速。而艾塞那肽每月一针长效缓释微球制剂在二型糖尿病患中的偏瘦的患者中,对基础血糖的控制不甚理想,以致基础血糖的控制仍需每日一针的注射。本研究的目的在于解决上述两项难题。首先,本研究针对微针透皮给药的特点,设计和制备了可以模拟真实动物(或人)的透皮给药动力学特征的人造真皮层,作为微针透皮给药的精准、快速的评价系统。在此基础上,针对每月一针艾塞那肽长效缓释微球制剂仍需每天对部分患者补充基础胰岛素注射的不合理方案,设计和开发每日一片的基础胰岛素透皮给药的相转化微针贴剂。在第一项目标的研究中,我们制备了亲水性、水合后机械强度、以及空隙率俱佳的聚乙烯醇(PVA)电纺纤维膜,用以模拟真皮层。我们通过优化PVA的分子量、电纺丝水蒸气饱和后的冷冻-解冻循环次数、以及电纺丝膜的厚度等因素,模拟出了模型猪透皮给药的血浓度曲线相近的动力学曲线。由于微针作为一种新型制剂,针尖可直接刺破表皮,接触真皮,表皮已不再是微针贴剂透皮给药过程的律速步骤,模拟真皮层的释药动力学变得远比常规透皮给药研究中的表皮模拟来得重要。这项结果为微针透皮给药制剂的快速评价提供了极其方便的通用性工具。在第二项目标的研究中,我们在饭后血糖调控微针贴剂的基础上,通过微调PVA冷冻-解冻形成的微晶域交联点的密度、胰岛素的种类和溶出速率、以及微针成型时的聚合物浓度,在上述人造真皮层模型上实现了无峰值长效透皮释药,同时验证了人造真皮层的有效性。目前这一制剂的模型猪药动实验正在进行。本研究中的发明在科学原理和技术方案上解决了糖尿病药物治疗中的两个真实的难题,其进一步研发将产生两个可望进入实际应用的新产品。另外,研究中建立的描述大分子在聚合物基质中三维扩散的数学模型吻合实验数据,可作为研究其他药物在相转化微针中的扩散动力学特性提供重要参考与理论支持。