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衰老是生物体随时间推移各项生理功能逐渐退化的自然现象。当前，人类社会已进入快速老龄化时代，因此衰老研究是一个具有重要社会意义的生物学课题。过去三十多年，衰老研究主要集中在动物寿命调控方面，并已取得了一系列成果。迄今为止，已发现上百个基因可以延长动物寿命。然而，动物在衰老时也伴随着认知和行为功能退化，维持年老动物的行为及认知能力和延长寿命同样重要。与寿命调控相比，人们对行为和认知退化的机制还知之甚少。神经递质是神经元向下游细胞传递信息的重要信使分子，它调控着动物几乎所有的行为和认知功能。已有研究表明神经递质减少与行为和认知功能退化密切相关。因此，神经递质是研究动物行为和认知退化分子神经机制很好的切入点。 秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)是研究衰老的理想模式生物，已知一些信号通路可以调控线虫寿命。秀丽线虫含有与哺乳动物类似的神经递质系统，因此长寿基因是否影响神经递质系统功能，进而影响动物行为是一个尚未回答的关键问题。五羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)是两种重要的神经递质，与老年痴呆、帕金森等老年性疾病发生有关，因此我们首先检测了长寿基因是否影响5-HT/DA功能。我们发现年老线虫5-HT/DA水平显著下降，并且这种减少会导致下游神经元活性下调及一些重要行为，包括咽喉肌肉跳动、食物反应以及雄性交配能力的退化。有意思的是，胰岛素信号通路或线粒体功能下调引起的长寿线虫表现出与野生型线虫同样5-HT/DA水平和年龄依赖的行为退化，而节食长寿线虫则可以维持较高的5-HT/DA水平进而延缓年老动物相应行为的退化。进一步我们发现，胰岛素信号通路长寿线虫及野生型线虫在衰老时活性氧自由基(ROS)逐渐累积导致5-HT/DA共同合成酶多巴脱羧酶BAS-1表达下调，进而导致递质合成减少;而节食上调转录因子PHA-4和其下游的过氧化物歧化酶表达，增强活性氧自由基清除能力，进而维持BAS-1的表达，保持年老动物5-HT/DA的高水平合成。最后，通过内源或外源提高野生型及胰岛素信号突变长寿年老线虫5-HT/DA水平，可以恢复它们的行为能力。本研究表明长寿与衰老时行为和认知功能退化很可能有不同的机制，初步揭示了神经系统衰老的分子机制。