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目的: 探讨胆汁淤积性肝损伤血清和肝脏胆酸谱变化特征，以及茵陈蒿汤影响胆汁酸谱变化治疗胆汁淤积性肝损伤的效应机制。 方法: 采用2％α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)橄榄油溶液，灌胃诱导慢性胆汁淤积性肝损伤模型。将50只雄性Wistar大鼠，随机分为正常组(n=8)及模型组(n=42)。于第9周首日采集10只模型大鼠标本，作为8周模型对照组，将剩余模型大鼠随机分为3组，即12周模型组、熊去氧胆酸组及茵陈蒿汤组。于第12周末日采集全部大鼠标本。 HE和天狼星红染色观察大鼠肝组织病理变化。常规生化方法检测大鼠血清肝肾功能。使用比色法检测大鼠肝组织γ-GT活性。使用盐酸水解法检测大鼠肝组织羟脯氨酸含量。使用超高效液相色谱三重四级杆质谱法(UPLC-TQ-MS)检测大鼠血清、肝组织胆汁酸谱。使用实时荧光定量PCR检测大鼠肝组织FXRα、IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-10、TGF-β1、α-SMA、HO-1、Foxp3、RORγt基因表达。 结果: 1、肝脏病理组织学HE染色显示，8周模型大鼠肝脏汇管区、肝小叶周边小胆管样上皮细胞增生明显，形成大量排列不规则的小胆管，炎性细胞浸润。12周模型大鼠汇管区可见大片局灶性坏死，肝细胞显著减少，形成大小不一的岛状结构，胆管上皮细胞显著增生，形成大量排列不规则的小胆管，其周围见炎性细胞浸润。肝组织天狼星红染色显示，胆管上皮细胞周围大量胶原纤维沉积，增生的小胆管和胶原纤维分隔、改建原有肝小叶。与12周模型大鼠比较，茵陈蒿汤组大鼠的胆管上皮细胞增生及肝细胞损伤程度显著减轻，纤维增生显著减少。 2、与正常大鼠比较，8周模型大鼠血清ALT、AST活性变化不显著，ALP活性显著升高(P＜0.01)，TBIL、DBIL含量显著升高（P＜0.05）;12周模型大鼠血清ALT、AST、ALP活性、TBIL、DBIL含量均显著高于8周模型大鼠(P＜0.05)。茵陈蒿汤能够显著降低模型大鼠血清ALT、AST活性和TBIL、DBIL含量(P＜0.05)。 3、与正常大鼠比较，8周模型大鼠肝组织γ-GT活性、羟脯氨酸含量显著升高(P＜0.01)，12周模型大鼠肝组织γ-GT活性、羟脯氨酸含量较8周模型大鼠升高更为显著(P＜0.05)。与12周模型大鼠比较，熊去氧胆酸能够显著升高模型大鼠肝组织γ-GT活性、降低羟脯氨酸含量（P＜0.05），茵陈蒿汤能够显著降低胆汁淤积大鼠肝组织γ-GT活性和羟脯氨酸含量(P＜0.01)。茵陈蒿汤降低胆汁淤积大鼠肝组织γ-GT活性能力显著优于熊去氧胆酸（P＜0.01）。 4、正常大鼠血清胆汁酸中结合型胆汁酸(conjugated bile acids，CBA)占33.34％，未结合型胆汁酸(unconjugated bile acids，UBA)占66.66％;正常大鼠肝组织胆汁酸中结合型胆汁酸占95.4％，未结合型胆汁酸仅占4.6％。与正常大鼠比较，模型大鼠血清和肝组织甘氨酸结合型胆汁酸、牛磺酸结合型胆汁酸浓度显著升高（P＜0.05）。其中，12周模型大鼠血清牛磺酸结合型胆汁酸浓度较8周模型大鼠升高更为显著（P＜0.01）。与12周模型大鼠比较，熊去氧胆酸和茵陈蒿汤均能够显著降低胆汁淤积肝损伤大鼠血清牛磺酸结合型胆汁酸浓度(P＜0.05)。 5、与正常大鼠比较，8周模型大鼠肝组织中仅初级胆汁酸TαMCA、次级胆汁酸TλMCA浓度显著升高（P＜0.01），而血清胆汁酸谱尚未发生明显改变。随着疾病进展，模型大鼠肝组织和血清发生显著变化的胆汁酸数量逐渐增加。12周模型大鼠肝组织中有5种初级胆汁酸(GCA、GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA)，3种次级胆汁酸(GλMCA、TλMCA、TωMCA);血清中有8种初级胆汁酸(CA、GCA、TCA、CDCA、GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA)，10种次级胆汁酸(GDCA、TDCA、GλMCA、TλMCA、TωMCA、3-KCA、12-KCDCA、7-KDCA、7-KLCA、7，12-KLCA)浓度显著升高(P＜0.05)。 6、熊去氧胆酸能够升高模型大鼠肝组织初级胆汁酸GCDCA浓度，降低模型大鼠肝组织次级胆汁酸TλMCA浓度;降低模型大鼠血清TCA、TλMCA、GλMCA浓度(P＜0.05)。茵陈蒿汤能够显著降低模型大鼠肝组织中4种初级胆汁酸(GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA)，1种次级胆汁酸（TλMCA）浓度;降低模型大鼠血清中6种初级胆汁酸(TCA、CDCA、GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA)，4种次级胆汁酸(TDCA、GλMCA、TλMCA、TωMCA)浓度，对胆汁淤积性肝损伤大鼠肝组织和血清GCDCA调控作用优于熊去氧胆酸（P＜0.05）。 7、12周模型大鼠血清牛磺酸结合型胆汁酸与总胆红素呈现显著相关性(r=0.6408，P=0.0459)。其中牛磺胆酸(taurocholic acid，TCA)与总胆红素的相关性最为显著(r=0.6559，P=0.0284)，并且牛磺胆酸/胆酸比值(TCA/CA)与总胆红素（r=0.8386，P=0.0024）、直接胆红素(r=0.8248，P=0.0033)均呈现高度相关性。 8、与正常大鼠比较，12周模型大鼠肝组织促RORγt mRNA表达显著升高，FXRαmRNA表达显著降低(P＜0.05)，HO-1、Foxp3 mRNA表达变化不显著。与12周模型大鼠比较，茵陈蒿汤能够显著降低胆汁淤积性肝损伤大鼠肝组织RORγt mRNA表达水平（P＜0.05），升高FXR、HO-1、Foxp3mRNA表达水平（P＜0.05）。茵陈蒿汤对肝组织FXR、HO-1 mRNA表达的调控作用显著优于熊去氧胆酸(P＜0.05)。 9、与正常大鼠比较，模型大鼠肝组织促炎症细胞因子IL-6、IL-17A、IL-17F和肝纤维化相关因子TGF-β1、α-SMA mRNA表达逐渐升高(P＜0.05)，抗炎细胞因子IL-10 mRNA表达逐渐降低(P＜0.05)。与12周模型大鼠比较，熊去氧胆酸能够显著降低模型大鼠肝组织α-SMA、TGF-β1、IL-17F mRNA表达水平(P＜0.05);茵陈蒿汤能够显著降低胆汁淤积性肝损伤大鼠肝组织α-SMA、TGF-β1、IL-6、IL-17FmRNA表达水平(P＜0.05)，升高IL-10 mRNA表达水平(P＜0.05)。茵陈蒿汤对肝组织IL-10 mRNA表达的调控作用显著优于熊去氧胆酸(P＜0.05)。 结论: 1、ANIT诱导的慢性肝内胆汁淤积动物模型，以肝脏汇管区炎症、小胆管增生、肝细胞坏死、胶原纤维沉积为组织学病理特征，肝功能损伤显著。茵陈蒿汤能够抑制胆汁淤积性肝损伤大鼠胆管上皮细胞增生，减轻肝脏损伤，降低胶原纤维沉积。 2、胆汁淤积性肝损伤胆汁酸谱变化特征为:(1)肝组织胆汁酸谱异常改变先于血清发生。(2)结合型胆汁酸异常改变是胆汁淤积性肝损伤肝组织和血清胆汁酸谱的共性特征。(3)肝组织胆汁酸谱以初级胆汁酸异常改变为主。血清胆汁酸谱则表现为初级胆汁酸和次级胆汁酸异常改变并重。 3、茵陈蒿汤治疗胆汁淤积性肝损伤的作用部位在肝脏和肠道。茵陈蒿汤对胆汁淤积性肝损伤胆汁酸谱的调控效应主要表现在:(1)显著降低胆汁淤积性肝损伤大鼠血清初级胆汁酸TCA、CDCA、GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA浓度和次级胆汁酸TDCA、GλMCA、TλMCA、TωMCA浓度，以降低血清牛磺酸结合型胆汁酸浓度作用最为显著。(2)显著降低胆汁淤积性肝损伤大鼠肝组织初级胆汁酸GCDCA、TCDCA、TαMCA、TβMCA浓度和次级胆汁酸TλMCA浓度。 4、胆汁淤积性肝损伤肝组织FXR基因表达显著降低。增加肝组织FXR基因表达，调控胆汁酸代谢是茵陈蒿汤治疗胆汁淤积性肝损伤的重要机制。 5、胆汁淤积时，胆汁酸代谢障碍引起的肝脏炎症反应，是ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤发生肝纤维化的重要机制。调控胆汁酸代谢是茵陈蒿汤治疗肝脏炎症和纤维化的主要途径之一。