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单克隆抗体（单抗）药物是发展最为迅速的一个领域，在过去25年间大约有近30个单抗药物面世，主要用于抗癌和炎症;最近一种新的抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)技术取得了极大的成功。ADC是通过一个特殊的化学单元将单抗和小分子药物连接起来，充分利用抗体原有的亲和性和选择性，以及小分子药物的强药效，来降低小分子药物的毒性或延长小分子化合物的半衰期。随着一些链接技术的成熟和ADC药物上市，未来ADC将成为对付疾病的重要手段。为了成功研制出一个新的ADC，需要对单抗、小分子药物和链接进行不断优化。一些新技术的问世也将极大的促进ADC的发展。 烯基磺酰胺连接子能够将各类小分子连接到抗体上。在模型反应中，烯基磺酰胺能够选择性的和赖氨酸发生迈克尔加成反应，而不与苯酚、羟基和巯基反应;通过含有烯基磺酰胺的小分子以及偶联物(荧光素-烯基磺酰胺-BSA)证明:在化学环境下和血清中，烯基磺酰胺连接子比T-DM1（FDA批准的ADC药物）中使用的马来酰亚胺连接子稳定性要高很多。由于秋水仙碱的活性不能满足ADC的要求，由烯基磺酰胺连接子制备的ADC（秋水仙碱-烯基磺酰胺-trastuzumab）没有显示细胞活性，但是没有改变对抗原的亲和性。用烯基磺酰胺连接子成功的将小分子药物maytansinol连接到抗体trastuzumab上，所得到的ADC（maytansinol-烯基磺酰胺-trastuzumab）均一性比T-DM1好，ADC和抗原的结合能力与抗体完全一致。细胞实验表明，该ADC选择性的作用于HER2高表达的细胞，并且活性要高于T-DM1。 全氟磺内酯以其超高的反应活性，可以和雷公藤甲素等难以修饰的天然产物反应，但是由于其邻位二氟亚甲基的强吸电子效应，全氟磺内酯和羟基化合物反应的生成的酯不稳定，容易水解。氨基化合物经全氟磺内酯修饰后得到磺酰氟连接子，能选择性的和苄胺或者赖氨酸反应得到加成产物，而与苄醇和苄氧基三甲基硅烷不反应。由于全氟磺内酯与各类氨基化合物反应的产率差异很大，所以先将全氟磺内酯和N-甲基-L-丙氨酸反应，再将羧酸活化，得到一端是活化羧基，另一端是磺酰氟的交联剂，使用该交联剂可用于制备含有磺酰氟连接子的荧光素。 由全氟磺内酯制备的磺酰叠氮，其结构和三氟磺酰叠氮类似，但是不能成为一个叠氮试剂。筛选了一些该类磺酰叠氮与炔基发生Click反应的条件，发现与3，3-二甲基-1-丁炔、苯乙炔等反应较差，而与丙炔酸甲酯反应较好。而且该类磺酰叠氮遇三乙胺一类的碱不稳定，如果用苯胺类催化则效果较好，但是产率仍然都偏低。由牛磺酸衍生来的磺酰叠氮，由于没有邻位的二氟亚甲基，稳定性得到提高，在Click模型反应中效果也有了很大提高。但是在用于和带有炔基的BSA偶联时，没有得到所需要的偶联物。2-氯乙烷磺酰氯和叠氮化钠反应得到烯基磺酰叠氮，烯基磺酰叠氮能够和赖氨酸在水相中发生迈克尔加成，使得其可能成为一个常规的蛋白修饰试剂。 利用高效快速的合成路线将秋水仙碱和雷公藤甲素修饰上含有PEG或者脂肪链的连接子，该方法所使用的合成路线不影响天然产物结构中的其它结构，可扩展至大部分天然产物。瓜氨酸-缬氨酸连接子是目前临床上ADC使用最多的ADC，尝试了各种该连接子的合成方法，考察了各种保护基对多肽合成的影响，这些工作使我们能够在大部分复杂天然产物上修饰瓜氨酸-缬氨酸连接子。 烯基磺酰氟是一个非常简便的交联剂，在模型反应中，向氨基化合物中加入烯基磺酰氟，反应5分钟后反应液可直接用于偶联，但是在和BSA的偶联中却没有得到需要的偶联物，原因尚不清楚。 用全氟磺内酯和烯基磺酰氟制备的阿法替尼和依鲁替尼衍生物，用磺酰氟替代了原有结构中的丙烯酰胺结构，但是由于磺酰氟水解过快而得不到应用。 通过三步合成了简单的硼酸酯连接子模型并测试了其水解速率，该连接子在甲醇中水解速率适中，但是在水相中的水解速率过于缓慢。脲连接子由于关环的动力不足，也无法应用。